Si puó restare orfani per sempre? Rispetto a quale comparator? E come off-label? Anche nel RCP? Il tribunale europeo prova a fare chiarezza

Prof. Mauro M. De Rosa e Dott.ssa A. Garaventa

 

 

 

Premessa

Il tema della “orfanità” ossia della condizione di orfano, la sua durata nel tempo, i criteri in base ai quali tale condizione viene definita, presenta ancora oggi numerose zone d’ombra che creano difficoltà e tal volta errori anche da parte degli organi amministrativi deputati alla loro regolamentazione. Le implicazioni sul piano concettuale e le ricadute conseguenti su quello commerciale sono notevoli pur essendo talora esigui i numeri dei pazienti cui tali prodotti orfani sono destinati.

Un recente ricorso avverso alla decisione comunitaria di diniego all’ottenimento della qualifica di orfano limitatamente a talune indicazioni terapeutiche permette di portare chiarezza su rilevanti aspetti.

 

Il caso

È datata 23.09.2020 la pronuncia del Tribunale europeo che con sentenza T-549/19 ha accolto il ricorso di Medac avverso la decisione EMA che aveva negato, al momento del rilascio dell’AIC, la qualifica di medicinale orfano al prodotto Trecondi-Treosulfan, già iscritto nel registro di medicinali orfani.

La ricorrente, sponsor del medicinale di cui sopra a base di Treosulfan, qualificato orfano nel 2004 per l’indicazione terapeutica “terapia di condizionamento precedente ad un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche”, si è vista negare il mantenimento di tale qualifica al momento della richiesta di rilascio dell’AIC, in quanto -a parere del COMP (Committee for Orphan Medicinal Products)- non era stato dimostrato l’effetto benefico significativo richiesto dalla normativa rispetto ai medicinali a base di melfalan e di ciclofosfamide.

 

La norma

La normativa di riferimento è costituita dal già citato articolo 3, par. 1 lett. b) Regolamento 141/2000, il quale prevede quali criteri per la qualifica di un medicinale come orfano che non esistano metodi soddisfacenti di diagnosi, profilassi o terapia di tale affezione autorizzati nell’Unione (prima ipotesi) oppure che, se tali metodi esistono, il medicinale in questione avrà, rispetto ai metodi soddisfacenti esistenti, effetti benefici significativi per le persone colpite da tale affezione (seconda ipotesi).

Nel caso di specie, viene quindi eccepito da parte del COMP che il medicinale non presenta effetti benefici significativi rispetto ai metodi soddisfacenti esistenti, ossia i medicinali a base di melfalan e ciclofosfamide.

Tuttavia, Medac contesta che i suddetti medicinali possano considerarsi “metodi soddisfacenti esistenti”, in quanto non presentano all’interno del proprio RCP (Riassunto Caratteristiche del Prodotto) indicazione terapeutiche perfettamente coincidenti con quelle del Trecondi-Treosulfan.

 

La decisione

Il Giudice europeo evidenzia che un medicinale, affinché possa essere qualificato come “metodo soddisfacente” ai sensi dell’articolo 3, paragrafo 1, lettera b), del regolamento n. 141/2000, deve essere «autorizzato» e la portata dell’autorizzazione del medicinale è definita nella decisione recante l’AIC, di cui fa parte il RCP (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) del medicinale in questione, eventualmente aggiornato al momento della domanda di AIC del medicinale orfano.

Pertanto, il “medicinale somministrato o applicato al di fuori delle indicazioni contenute nel riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto (uso “off-label”) non può essere considerato un metodo soddisfacente”.

 

Il confronto tra RCP

Orbene, andando a confrontare il RCP dei medicinali in questione – che vanno letti e interpretati in senso stretto-, il Treosulfan in combinazione con la fludarabina è indicato come parte della terapia di condizionamento precedente ad un trapianto allogenico di [CSE] nei pazienti adulti colpiti da patologie maligne e benigne e nei pazienti pediatrici di età superiore a un mese affetti da patologie maligne. Mentre i medicinali a base di melfalan sono autorizzati unicamente per il trattamento di pazienti affetti da patologie tassativamente elencate nei RCP.

Il Trecondi-Treosulfan è autorizzato non soltanto per i pazienti affetti da tali patologie tassative, ad esempio, da mieloma multiplo o da neuroblastoma nei bambini, ma anche per i pazienti affetti da altre patologie non contemplate dal RCP dei medicinali a base di melfalan.

Anche riguardo alla popolazione di riferimento, il Trecondi-Treosulfan è indicato, secondo il suo RCP, per la terapia precedente ad un trapianto allogenico di CSE (cellule staminali ematopoietiche) nei pazienti pediatrici di età superiore a un mese affetti da patologie maligne. Per contro, i RCP dei medicinali a base di melfalan sono indicati nei bambini per una sola patologia, vale a dire per il neuroblastoma.

Per quanto concerne il confronto tra il Trecondi-Treosulfan e i medicinali a base di ciclofosfamide, sotto un primo profilo, occorre rilevare che, in base ai RCP di questi ultimi, quali autorizzati in Germania, versati agli atti dalla ricorrente, essi sono indicati, oltre che per il trattamento chemioterapico di determinate affezioni, per il «condizionamento precedente al trapianto di midollo osseo» nel caso di alcune patologie tassativamente elencate (anemia aplastica grave; leucemia mieloide acuta e leucemia linfoblastica acuta; leucemia mieloide cronica), a differenza quindi del RCP del Trecondi-Treosulfan che riguarda la terapia di condizionamento precedente ad un trapianto di CSE per tutti i tipi di patologie maligne e benigne negli adulti. Pertanto, a titolo di esempio, i RCP dei medicinali a base di ciclofosfamide non riguardano la sindrome mielodisplastica o le patologie benigne negli adulti, a differenza del Trecondi-Treosulfan.

Non è contestato nemmeno che anche in questo caso i medicinali di cui trattasi differiscono per quanto riguarda le popolazioni di riferimento. Infatti, mentre i RCP dei medicinali a base di ciclofosfamide menzionano unicamente il trattamento del rabdomiosarcoma nei bambini, il RCP del Trecondi-Treosulfan riguarda tutte le patologie maligne nei bambini di età superiore a un mese.

È vero che esiste una sovrapposizione parziale tra le affezioni e le popolazioni coperte dai medicinali confrontati. Tuttavia, resta il fatto che, nella misura in cui alcune indicazioni terapeutiche di un medicinale soddisfano i criteri per l’assegnazione della qualifica enunciati all’articolo 3 del regolamento n. 141/2000, tale medicinale può essere qualificato come medicinale orfano per tali indicazioni, mentre, per quanto concerne le indicazioni per le quali esso non soddisfa i criteri di cui all’articolo 3 di detto regolamento, può essere concessa un’AIC distinta, al di fuori dell’ambito di applicazione del Regolamento n. 141/2000.

 

Conclusioni

Alla luce di tali considerazioni, il Tribunale europeo con sentenza C-549/19 (ECLI:EU:T:2020:444) accoglie il ricorso di Medac e per l’effetto annulla la decisione della Commissione nella parte in cui prevede che il «medicinale “Trecondi-Treosulfan” non debba essere classificato come medicinale orfano».

 

Riflessioni finali

Tale pronuncia, oltre a rappresentare una chiara applicazione della normativa, è in linea con l’indirizzo europeo che attribuisce particolare importanza alla disponibilità nell’Unione di medicinali per uso pediatrico, per cui una corretta e attenta applicazione della normativa è fondamentale per la tutela dei produttori di medicinali orfani, stante il mercato ridotto di tali prodotti.