Nota 13 AIFA rivede le sue posizioni rispetto alle combinazioni in dose fissa di statine ed Ezetimide

Prof. Mauro De Rosa

 

Premessa

La base legale per la richiesta di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) di medicinali a combinazione fissa può variare in funzione dei principi attivi in essa compresi e sullo sviluppo intrapreso. In ogni caso la domanda deve essere conforme ai requisiti stabiliti dalla Direttiva 2001/83/CE e Annex I.

In particolare, la richiesta di nuova AIC deve essere presentata come “fixed combination application” – e deve seguire l’art. 10 b) della Direttiva 2001/83/CE.

La procedura “fixed combination application” è adottabile se i singoli medicinali proposti in dose fissa, hanno ricevuto l’autorizzazione in commercio nell’EEA (European Economic Area) con procedura centralizzata, decentrata, mutuo riconoscimento o nazionale, e il dossier da presentare per la richiesta deve essere completo.

In base a quanto stabilito dall’articolo 10 b) della Direttiva 2001/83/CE “per quanto riguarda un nuovo medicinale contenente componenti noti ma non ancora associati a fini terapeutici, devono essere forniti i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e cliniche relative all’associazione, ma non è necessario fornire la documentazione relativa a ciascuno dei singoli componenti” ([i]).

 

La Posizione EMA

L’EMA (European Medicines Agency) ha pubblicato in data 31 marzo 2017 l’aggiornamento delle linee guida per lo sviluppo clinico di prodotti medicinali a dose fissa contenenti due o più principi attivi “Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products” con apposito atto (EMA/CHMP/158268/2017) divenuto effettivo il 1 ottobre 2017.

Come riportato da EMA i vantaggi potenziali generati dall’utilizzo di combinazioni di medicinali rispetto al trattamento in monoterapia potrebbero essere:

“miglioramento della risposta in coloro che non hanno una risposta adeguata alla monoterapia, con effetto complessivo maggiore e/o è più efficace; miglioramento nella sicurezza poiché un principio attivo può contrastare le reazioni avverse dell’altro o attraverso le combinazioni di dosi che sono subterapeutiche quando utilizzate in monoterapia ([ii]).”

I prodotti medicinali in combinazione fissa possono offrire la possibilità di semplificare la somministrazione, quando l’effetto terapeutico di una combinazione di sostanze attive è già riconosciuta, oppure dar luogo ad una nuova richiesta di indicazione terapeutica.

Nelle linee guida pubblicate da EMA si stabilisce che per medicinali a combinazione fissa deve essere posta particolare attenzione a:

  • presenza di validi principi terapeutici;
  • dose di ciascun principio attivo, che deve essere giustificata ed essere clinicamente rilevante;
  • profilo di sicurezza ed efficacia di tutte le sostanze attive nel medicinale e della combinazione;
  • linee guida; queste sono applicabili per la combinazione di 2 o più sostanze attive, anche di origine biologica, o per una sostanza che in vivo si dissocia generando due o più sostanze attive; non sono applicabili per singola molecola che ha più target terapeutici o per prodotti presenti nella stessa confezione, ma venduti nella stessa confezione, combinazioni fisse di sostanze vegetali, vitamine, oligo-elementi, minerali.

Nel documento di EMA sono esplicitati i requisiti scientifici necessari per la richiesta di autorizzazione all’ammissione in commercio di medicinali a dose fissa e i dati clinici da presentare per tale richiesta, indipendentemente dal tipo di base legale utilizzata per l’autorizzazione dei singoli principi attivi. Tali linee guida sono valide sia per sostanze già autorizzate in EU che non.

Va sottolineato che il razionale di una combinazione fissa deve basarsi sul miglioramento del rapporto rischio/beneficio aumentandone l’efficacia e/o il profilo sicurezza dei singoli principi attivi.

 

La posizione di AIFA

La posizione dell’Agenzia Italiana del Farmaco relativamente ai prodotti in combinazione ha tenuto sempre conto, come per i singoli prodotti, degli aspetti regolatori mostrati tabella 1.


Tabella 1 – Elementi di valutazione per l’autorizzazione dei prodotti medicinali

Nel caso specifico del rapporto rischio/beneficio questo elemento deve sempre includere un miglioramento dell’efficacia e/o del profilo di sicurezza rispetto alle sostanze di cui è composto, prese singolarmente.

I medicinali in combinazione a dose fissa sono caratterizzati da una potenziale variabilità da un punto di vista regolatorio poiché possono essere costituiti da:

  • presenza di principi attivi a brevetto scaduto;
  • presenza di uno solo tra due o più principi attivi a brevetto scaduto;
  • assenza di principi attivi a brevetto scaduto;
  • presenza di almeno un principio attivo non presente sul mercato;
  • presenza di due principi attivi che hanno regimi di rimborsabilità diversi;
  • co-presenza di principi attivi a differente tipologia di utilizzo: in acuto e in cronico.

Questo ha portato ad una situazione restrittiva rispetto alla loro approvazione in classe A) o in classe A) con limitazioni e condizioni o in classe H) come mostrato in tabella 2 e 3.

 

Tabella 2 – Le combinazioni a dose fissa nei farmaci di classe A e H (15.01.2018) sito AIFA 

 

Tabella 3 – Le combinazioni per ATC al I livello

 

Le posizioni delle Regioni

Sulla questione specifica delle combinazioni in dose fissa le Commissioni terapeutiche regionali sono sempre state più restrittive rispetto a quelle espresse dall’ AIFA deliberando la loro introduzione nei Prontuari solo quando fossero dimostrati sulla base di evidenze i loro vantaggi.

Più recentemente si è delineata una apertura rispetto alla inclusione di questi prodotti con particolare riferimento a quelli del sistema cardiovascolare (tabella 4).

 

Tabella 4 – Farmaci di classe A in combinazioni a dose fissa, I livello ATC Sistema cardiovascolare

In una analisi del PRF della Regione Emilia-Romgana era emerso che le combinazioni riguardanti la classe C non superavano il 12%.

 

Tabella 5 – Le combinazioni a dosi fisse nel PTR della regione Emilia-Romagna per classe terapeutica

La situazione è cambiata a seguito della perdita di brevetto di alcuni principi attivi che ha visto l’uscita sul mercato di prodotti in combinazione a dose fissa che hanno in qualche misura determinato un’evoluzione della tradizionale posizione delle Commissioni terapeutiche regionali. Di seguito si riportano i contenuti delle determinazioni di alcune Regioni.

 

La delibera della Regione Lazio

La Regione Lazio ha mostrato particolare attenzione nei confronti dei farmaci equivalenti utilizzati nell’ipercolesterolemia. Tramite Decreto del Commissario ad Acta n.245/2018, ha recepito il documento “Indicatori di appropriatezza farmaceutica regionali” e ha abolito l’utilizzo della scheda regionale di rosuvastatina considerando la scadenza del brevetto del principio attivo. Nella Regione Lazio, nel 2017 per trattare circa 46.000 assistiti, utilizzando l’associazione precostituita simvastatina/ezetimibe, coperta da brevetto fino al primo semestre 2019, la spesa sostenuta è stata di oltre 20 milioni di euro. Dal 18 aprile 2018, è stata autorizzata all’immissione in commercio una nuova associazione precostituita che contiene rosuvastatina/ezetimibe.

 

La delibera della Regione Puglia

La Regione Puglia mediante D.G.R. n. 2034/2016 ha adottato, nell’ambito delle misure di razionalizzazione della spesa farmaceutica, degli interventi al fine di incrementare l’appropriatezza prescrittiva sui farmaci ipolipemizzanti per quanto riguarda statine ed ezetimibe (in monoterapia/associazione) ai sensi della Nota AIFA 13.

Nella Delibera si dispone che i medici prescrittori, sia per i trattamenti di prima che di seconda linea, scelgano

l’opzione terapeutica meno costosa e che tale scelta venga effettuata valutando il valore di LDL di partenza e di quello da raggiungere, la tollerabilità e le potenziali interazioni sfavorevoli. Inoltre, per evitare il passaggio ingiustificato verso terapie a maggior costo, prima di considerare una sostituzione, il clinico deve verificare l’opportunità di assicurare l’ottimizzazione del dosaggio della statina.

Sia in ambito ospedaliero che territoriale, il medico ha l’obbligo di motivare clinicamente, mediante la compilazione informatizzata della scheda di monitoraggio specifica predisposta sul sistema informativo Edotto, le eventuali prescrizioni relative ai principi attivi ad alto costo ed a maggior incidenza sulla spesa farmaceutica regionale quali la rosuvastatina e l’ezetimibe (in monoterapia ovvero in associazione estemporanea o precostituita con simvastatina), tenuto conto delle raccomandazioni AIFA di cui alla Nota AIFA 13.

 

La delibera della Regione Sicilia

In Sicilia mediante Circolare Regionale del 27/04/2018 sono state chiarite le modalità di prescrizione delle specialità medicinali a base di rosuvastatina/ezetimibe. Tale associazione precostituita non essendo presente nel Prontuario Terapeutico Ospedaliero Territoriale della Regione Sicilia non può essere prescritta (sia dagli specialisti ospedalieri che ambulatoriali di strutture pubbliche e private accreditate) né utilizzata in ambito ospedaliero.

Inoltre, dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, pubblicato sul sito istituzionale dell’Agenzia Italiana del Farmaco, si rileva che il suddetto medicinale “è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell’associazione fissa, ma come prodotti separati”. La sussistenza di tali condizioni è indispensabile ai fini della prescrivibilità a carico del SSN.

Infine, si comunica che per la dispensazione del citato medicinale è necessario allegare alla ricetta SSR la scheda di monitoraggio per la prescrizione di rosuvastatina di cui al D.A. n. 834/2014, in analogia a quanto già effettuato per l’associazione estemporanea.

 

La nuova posizione di AIFA

Gli elementi di novità da parte di AIFA stanno nell’inserimento all’interno della Nota 13 di cui alla Determina 16 aprile 2020 recante “Modifica della Nota AIFA 13 di cui alla determina AIFA n. 617/2014”.

Determina n. 475/2020 ([iii]) del place in therapy delle combinazioni in dose fissa che da quest’anno sono riportate come segue:

“Sono ammesse alla rimborsabilità le seguenti combinazioni di principi attivi a dose fissa limitatamente a pazienti adulti affetti da dislipidemie già incluse nella Nota 13 ed esclusivamente nei casi in cui il paziente sia già adeguatamente trattato e controllato dall’assunzione contemporanea ed estemporanea dei medesimi principi attivi, agli stessi dosaggi, presenti nelle combinazioni fisse, in aderenza alle indicazioni terapeutiche riportate nei rispettivi RCP:

– atorvastatina, perindopril e amlodipina
– rosuvastatina e amlodipina”.

Come è possibile notare l’introduzione alla rimborsabilità di tali prodotti avviene con limitazione a specifiche sottopopolazioni e nei termini indicati dai rispettivi RCP, che tengono anche conto del precedente impiego di prodotti in associazione estemporanea degli stessi principi attivi.

Riflessioni finali

Anche AIFA ha rinnovato le sue posizioni tradizionali restrittive adeguandosi alla tendenza presente a livello regionale. Non sappiamo se la nuova Nota 13 sia stata influenzata o abbia tenuto conto dell’approvazione del Piano Nazionale della Cronicità e delle relative delibere, determine e decreti di recepimento regionali. In tutti i piani veniva riportato tra i diversi obiettivi quella del raggiungimento della aderenza alla terapia che è perseguibile con una serie di strumenti tra cui quello della prescrizione farmacologica di principi attivi in combinazione fissa.

Quello che è certo è che nulla rimane inalterato nel tempo e vale la pena di continuare ad investire in studi e ricerche che siano in grado di documentare i benefici anche di combinazioni farmacologiche in dose fissa, inizialmente ostracizzate ed oggi pienamente rivalutate addirittura in sede centrale.


 

[i] Direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del consiglio del 6 novembre 2001.

[ii] Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products (EMA/CHMP/158268/2017

[iii] GU n.113 del 4-5-2020.  https://www.aifa.gov.it. Accesso del 11.5.2020