Intercambiabilità a livello di farmacia dei biosimilari nei Paesi europei: in Italia solo se cambia la legge che la vieta espressamente
Prof. Mauro M. De Rosa, Dott.ssa S. Zuzzi, Dott. M. Boni
L’intercambiabilità dei biosimilari col proprio originatore e tra di loro è riconosciuta e consentita da tempo dalle Autorità regolatorie a livello medico ma in Italia è proibita a livello di farmacia. L’iniziativa della Agenzia europea di recente emanazione va nella direzione di favorirla poiché questi prodotti sono ormai di uso consolidato e il loro rapporto beneficio rischio considerato confrontabile. La strada per ottenere però tale riconoscimento sarà lungo e di difficile attuazione perché occorre cambiare un articolo di legge del 2017 che espressamente la vieta.
Premessa
L’intercambiabilità tra farmaci biotecnologici di riferimento, i cosiddetti bio-originatori, dopo che hanno perso la copertura brevettuale, con i loro biosimilari, è un processo che ha incontrato una serie di ostacoli che ne hanno rallentato nella possibilità di realizzazione.
Le ragioni sono sicuramente derivanti dai valori in gioco e dalle strategie utilizzate dalle imprese per evitare la perdita della rendita di posizione e la riduzione del market share a vantaggio dei nuovi biosimilari che hanno cominciato da più di 15 anni a erodere questo mercato particolarmente interessante.
EMA, l’Agenzia europea dei medicinali, con il comunicato recentemente reso noto (1), punta ad aprire una strada rispetto a questa possibilità che potrebbe indurre gli Stati membri della Unione europea a modificare la legislazione interna, consentendo la sostituzione a livello di farmacia dell’originator coi suoi biosimilari e tra biosimilari, ad oggi vietata.
Il mercato italiano dei farmaci biosimilari
Secondo dati Egualia (2) il mercato dei biosimilari è in crescita, con il 43% del mercato di riferimento (anno 2021).
Le quote di mercato. Nel 2021 sono state 15 le molecole biosimilari in commercio: Adalimumab, Bevacizumab, Enoxaparina, Epoetine, Etanercept, Filgrastim, Follitropina Alfa, Infliximab, Insulina glargine, Insulina Lispro, Pegfilgrastim, Rituximab, Somatropina, Teriparatide e Trastuzumab
I biosimilari hanno assorbito il 43% dei consumi nazionali (35% nel 2020) contro il 57% (65% nel 2020) detenuto dai corrispondenti originatori.
I trend a volumi. Cinque le molecole protagoniste sul mercato nazionale del sorpasso nelle vendite di biosimilare rispetto al biologico originatore. Primo in classifica Filgrastim biosimilare (farmaco essenziale per i pazienti in chemioterapia citotossica), i cui biosimilari in commercio hanno assorbito il 96,54% del mercato della molecola a volumi, contro un residuale 3,46% ancora detenuto dal biologico originator. Seguono a stretto giro gli anticorpi monoclonali Infliximab (93,42% del mercato a volumi) e Rituximab (93,08%). Appena distanziate le Epoetine, con il 91,34% del mercato e Adalimumab, con l’83,67%.
Le quote a valori. Al top nella classifica del mercato a valori l’Infliximab biosimilare che nel 2021 ha assorbito l’82,22%del mercato della molecola a valori. Seguono Filgrastim (82,22%), Epoetine (77,13%) e Rituximab (66,80%).
Le scelte territoriali. Biosimilari a macchia di leopardo. Lombardia fanalino di coda. Delibere prescrittive per il biologico a minor costo in quasi tutte le Regioni italiane
Le scelte regionali. Ampiamente diversificato ma stabile il quadro dei consumi a livello regionale. Tenendo conto del mercato riferito alle nove molecole in commercio da almeno 3 anni (Enoxaparina, Epoetine, Etanercept, Filgrastim, Follitropina, Infliximab, Insulina Glargine, Rituximab, Somatropina), in testa ai consumi di biosimilari ancora una volta Valle d’Aosta e Piemonte, entrambe con quote di consumo di biosimilari dell’82,4%. Seguono Marche (77,8%), Basilicata (70,9%), Sicilia (68,3%), Emilia-Romagna (67,1%), Toscana (66,5%). Fanalino di coda Lombardia (29,4%), Puglia (32%), Trentino-Alto Adige (44,1%), Umbria (44,3%), Campania (45,1%). Da segnalare che tutte le Regioni hanno adottato delibere prescrittive che indirizzano verso il biologico a minor costo tranne Abruzzo, Emilia e Liguria.
L’analisi del consumo di biosimilari per tutte le molecole con biosimilare in commercio conferma cinque mercati in testa alla classifica. Primi anche in questo caso Valle d’Aosta e Piemonte, con una quota di biosimilari pari al 73,1% rispetto al mercato delle molecole di riferimento. Seguono le Marche (65,2%), l’Emilia-Romagna (58,7%) e la Toscana (56,4%). Fanalini di coda Lombardia (23%), Puglia (25%) e Calabria (30,7%).
Alcune definizioni
Vale la pena di riportare alcune definizioni che vengono impiegate a livello regolatorio in Italia, che possono aiutare a comprendere la situazione.
- Intercambiabilità: «si riferisce alla pratica medica di sostituire un farmaco con un altro, che si prevede produca il medesimo effetto clinico in un determinato contesto clinico in qualsiasi paziente, su iniziativa o con l’accordo del medico prescrittore»
- Sostituibilità: «pratica di sostituire un farmaco con un altro farmaco, spesso più economico per il Servizio Sanitario o per il paziente, che abbia la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive, la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione e sia bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropriati studi di biodisponibilità».
- Sostituibilità automatica (valida solo per gli equivalenti): «pratica per cui il farmacista ha la facoltà, oppure è tenuto, conformemente a norme nazionali o locali, a dispensare, al posto del medicinale prescritto, un farmaco equivalente e intercambiabile, senza consultare il medico prescrittore».
Fonte: secondo Position Paper AIFA sui Farmaci Biosimilari 2018 (3) Sitoweb: https://www.aifa.gov.it/
Il percorso regolatorio e amministrativo
Inizialmente c’è stata opposizione alla sostituibilità tra l’originator e il biosimilare da parte dei clinici che hanno visto una “ingerenza” da parte dell’Amministrazione pubblica che tentava con differenti strategie di “imporre” loro questa scelta, dettata da ragioni economiche, che si venivano a determinare visto il prezzo col quale questi nuovi prodotti biosimilari erano di gran lunga inferiore a quello dei prodotti di riferimento: gli sconti in analogia con quelli degli equivalenti da un minimo del 20% si ampliavano al 30-40%, rendendo possibile un risparmio immediato ma soprattutto dando alle Amministrazioni la possibilità di trattare più pazienti e quindi di dare più opzioni di trattamento ai clinici.
Inoltre, le Direzioni strategiche delle Asl attivavano obiettivi di risultato con effetti economici in termini di appropriatezza prescrittiva indicando specifici parametri per i clinici nelle prescrizioni di farmaci non coperti da brevetto
L’Autorità regolatoria centrale in Italia, AIFA, è intervenuta più volte con propria posizione emanando una prima Position paper nel 2013 (4) poi aggiornata con un secondo documento nel 2018 (5), che nei fatti anticipava l’indirizzo di intercambiabilità ma limitando tale possibilità al solo prescrittore, negandola al distributore finale ospedaliero e territoriale.
Le Autorità amministrative regionali sono intervenute mediante i procedimenti approvvigionativi tentando di porre nello stesso lotto questi prodotti per elevare il confronto competitivo economico, sostenuti dall’Antitrust che con apposita segnalazione al Parlamento introdusse una definizione apposita per questo tipo di competizione (lotti “unici”) e dando una serie di definizioni finalizzate ad aitare le Amministrazioni pubbliche in questa direzione.
L’AGCM, inoltre, si espresse (6) in maniera decisa avverso l’art.15 ter del DL 95/2012, con rilevazioni critiche sensate e in relazione alla tutela della concorrenza nel confronto concorrenziale.
“- il confronto concorrenziale risulta pregiudicato dalla circostanza che la base d’asta dell’accordo-quadro debba essere il prezzo massimo di cessione al SSN del farmaco biologico di riferimento, fissando il confronto concorrenziale di partenza al livello di prezzo più alto in assoluto,
– tenuto conto che le dinamiche di acquisto dipenderanno comunque dalle decisioni dei singoli medici curanti, non vi è alcun razionale incentivo a presentare offerte particolarmente competitive, e raccomanda pertanto di riconsiderare quantomeno la mancanza nell’attuale lettera dell’articolo di qualsivoglia onere di motivazione rispetto alle scelte di consumo.”
Il percorso di opposizione e valutazione giurisprudenziale
Chiaramente l’opposizione delle imprese produttrici dei prodotti biotecnologici originatori non si è fatta attendere e il contenzioso nei confronti dei Position paper AIFA e dei procedimenti di gara si è dispiegato lungo tutto un ventennio (2002-2022) di cui sono abbastanza noti gli esiti e le conseguenze.
I giudici dei TAR e del Consiglio di Stato a loro volta hanno dato un contributo a tentare di dipanare una matassa di difficile mediazione con diversi approcci che tendevano comunque a privilegiare:
- la libertà prescrittiva del medico
- la continuità terapeutica da garantire al paziente
tentando di contemperare le esigenze di spesa della pubblica Amministrazione con esigenze cliniche dei medici.
Le proposte di confronto competitivo avanzato
Da qui ebbero origine le gare che riguardavano solo i pazienti naïve per favorire il confronto competitivo rispettando la continuità terapeutica o gli accordi quadro per prodotti a base dello stesso principio attivo per favorire una maggiore disponibilità di prodotti prescrivibili liberamente. In particolare, per favorire quest’ultima tipologia di procedimento intervenne anche il Parlamento con una disposizione (7) che li rendeva obbligatori laddove però fossero presenti sul mercato almeno tre prodotti oltre l’originatore, a parità di ATC, dosaggio e forma farmaceutica.
Anche su questa tematica non mancarono le controversie perché all’interno degli stessi accordi quadro potevano essere introdotti lotti “unici” che prevedevano in vaso di impiego del criterio di aggiudicazione al prezzo più basso limitazioni aggiudicative come l’eliminazione dell’ultimo offerente (V-1) grazie alla prima gara Consip sui biosimilari.
L’archetipo del prezzo a base d’asta, inizialmente non particolarmente impiegato a questi fini, è in seguito diventato uno degli elementi portanti in questo tipo di competizione in quanto limitava la strategia di alcune aziende di bio-originatori di mantenere il prezzo d’offerta elevato e superiore a quello dell’asta con la conseguenza della esclusione dall’aggiudicazione dell’originatore, da cui nuovo contenzioso.
L’intervento di EMA e delle Agenzie regolatorie
Il recente intervento di EMA e delle Agenzie regolatorie in tema di prescrizione e di intercambiabilità tra questi due prodotti che potremmo definire comparabilmente simili (con esplicito riferimento agli esercizi di comparabilità che li accomunano), sono certamente destinati ad avere un seguito per gli aspetti approvvigionativi ma anche per quelli distributivi.
È infatti a tutti noto che la intercambiabilità farmacistica sia a livello ospedaliero che a livello territoriale è limitata ai farmaci di origine chimica ed è vietata per quelli di origine biotecnologica coi rispettivi biosimilari.
L’assenza di questi prodotti nella lista di trasparenza AIFA ne è la conseguenza, avendo questa lista altre finalità come, ad esempio, la scelta del prodotto a più basso impatto di spesa per il SSN e per il paziente con la mera eccezione di quei prodotti per cui il medico o lo stesso SSN ne sconsiglia la sostituzione.
Conclusioni
Cosa ci si può attendere adesso da questa decisione EMA supportata da una discussione nel Comitato scientifico dello scorso 22 luglio 2022, data estremamente ricca di 2 per chi fosse amante degli effetti numerologici della vicenda?
Si sta parlando di prodotti che sono sul mercato da molti anni, il cui profilo beneficio/rischio è stato accertato e i cui rischi sono decisamente bassi al punto da consentirne l’intercambiabilità estesa dal prescrittore al distributore.
Basterebbe un atto amministrativo per consentire il loro ingresso nella lista di trasparenza? O è necessario un intervento legislativo del cambiare la situazione?
Questa seconda strada è quella che si rende necessaria perché con la legge del 2017 questo percorso non è stato reso possibile: “Non è consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare ne’ tra biosimilari.”(cfr. Allegato)
Dunque, occorrerà un intervento del Parlamento che, come avviene solitamente, non sarà a breve, sarà invece non automatico, contrastato e di problematica attuazione.
Appendice 1: art. 10 commi 11 ter e 11 quater del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135
11-ter. Nell’adottare eventuali decisioni basate sull’equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti principi attivi, le regioni si attengono alle motivate e documentate valutazioni espresse dall’Agenzia italiana del farmaco.
11-quater. L’esistenza di un rapporto di biosimilarita’ tra un farmaco biosimilare e il suo biologico di riferimento sussiste soloove accertato dalla European Medicine Agency (EMA) o dall’Agenzia italiana del farmaco, tenuto conto delle rispettive competenze. Non è consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare ne’ tra biosimilari. Nelle procedure pubbliche di acquisto per i farmaci biosimilari non possono essere posti in gara nel medesimo lotto principi attivi differenti, anche seaventi le stesse indicazioni terapeutiche. Al fine di razionalizzare la spesa per l’acquisto di farmaci biologici a brevetto scaduto e peri quali siano presenti sul mercato i relativi farmaci biosimilari, si applicano le seguenti disposizioni:
- le procedure pubbliche di acquisto devono svolgersi mediante utilizzo di accordi-quadro con tutti gli operatori economici quando i medicinali sono piu’ di tre a base del medesimo principio attivo. Atal fine le centrali regionali d’acquisto predispongono un lotto unico per la costituzione del quale si devono considerare lo specifico principio attivo (ATC di V livello), i medesimi dosaggio evia di somministrazione;
- al fine di garantire un’effettiva razionalizzazione della spesa e nel contempo un’ampia disponibilità delle terapie, i pazienti devono essere trattati con uno dei primi tre farmaci nella graduatoria dell’accordo-quadro, classificati secondo il criterio del minor prezzo o dell’offerta economicamente più Il medico e’ comunque libero di prescrivere il farmaco, tra quelli inclusi nella procedura di cui alla lettera a), ritenuto idoneo a garantire la continuità terapeutica ai pazienti;
- in caso di scadenza del brevetto o del certificato di protezione complementare di un farmaco biologico durante il periodo di validità del contratto di fornitura, l’ente appaltante, entro sessanta giorni dal momento dell’immissione in commercio di uno più’ farmaci biosimilari contenenti il medesimo principio attivo, apre il confronto concorrenziale tra questi e il farmaco originatore di riferimento nel rispetto di quanto prescritto dalle lettere a) e b);
- l’ente appaltante e’ tenuto ad erogare ai centri prescrittori i prodotti aggiudicati con le procedure previste dal decreto legislativo 18 aprile 2016, n. 50;
- eventuali oneri economici aggiuntivi, derivanti dal mancato rispetto delle disposizioni del presente comma, non possono essere posti a carico del Servizio sanitario nazionale.
Appendice 2: Traduzione dello Statement EMA
“L’EMA e i capi delle agenzie per i medicinali (HMA) hanno rilasciato una dichiarazione congiunta confermando che i farmaci biosimilari approvati nell’Unione europea (UE) sono intercambiabili con il loro medicinale di riferimento o con un biosimilare equivalente.
Sebbene l’uso intercambiabile di biosimilari sia già praticato in molti Stati membri, questa posizione comune armonizza l’approccio dell’UE. Offre maggiore chiarezza agli operatori sanitari e aiuta così un maggior numero di pazienti ad avere accesso ai medicinali biologici in tutta l’UE.
Un biosimilare è un medicinale biologico molto simile a un altro medicinale biologico già approvato (il “medicinale di riferimento”). L’intercambiabilità in questo contesto significa che il medicinale di riferimento può essere sostituito da un biosimilare senza che il paziente subisca cambiamenti nell’effetto clinico.
L’EMA ha approvato 86 farmaci biosimilari dal 2006. Questi farmaci sono stati accuratamente rivisti e monitorati negli ultimi 15 anni e l’esperienza della pratica clinica ha dimostrato che in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità sono paragonabili ai loro prodotti di riferimento e sono quindi intercambiabili”, afferma Emer Cooke, Direttore Esecutivo di EMA. “Questa è una buona notizia per i pazienti e gli operatori sanitari, che hanno un più ampio accesso a importanti opzioni terapeutiche per il trattamento di malattie gravi come cancro, diabete e artrite reumatoide”.
La dichiarazione, redatta dagli esperti dell’UE del gruppo di lavoro sui biosimilari e dal gruppo di lavoro dei capi delle agenzie per i medicinali sui biosimilari, è stata approvata dal comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA, il CHMP, il 22 luglio 2022.
La posizione dell’EMA si basa sull’esperienza acquisita nella pratica clinica, dove è diventato comune che i medici cambino i pazienti tra diversi medicinali biologici. I biosimilari approvati hanno dimostrato efficacia, sicurezza e immunogenicità simili rispetto ai loro medicinali di riferimento e l’analisi di oltre un milione di anni di trattamento dei pazienti di dati sulla sicurezza non ha sollevato problemi di sicurezza. Pertanto, gli esperti dell’UE hanno ritenuto che quando un biosimilare ottiene l’approvazione nell’UE, può essere utilizzato al posto del suo prodotto di riferimento (o viceversa) o sostituito da un altro biosimilare dello stesso prodotto di riferimento.
Le decisioni relative alla sostituzione a livello di farmacia (pratica di dispensare un medicinale invece di un altro senza consultare il medico prescrittore) sono gestite dai singoli Stati membri.
L’EMA aggiornerà i suoi materiali di comunicazione sui biosimilari per i pazienti e gli operatori sanitari per evidenziare la posizione comune.”
(1) EMA. Biosimilar medicines can be interchanged.News 19/09/2022. https://www.jurilex.it/lex/documents/20614
(2) EGUALIA. Il mercato italiano dei farmaci biosimilari – Dati dicembre 2021. Sitoweb: https://www.egualia.it/
(3) AIFA. SECONDO CONCEPT PAPER AIFA SUI FARMACI BIOSIMILARI. 15 giugno 2016.
(4) AIFA. AIFA POSITION PAPER I FARMACI BIOSIMILARI. 2013. Sitoweb: https://www.aifa.gov.it/
(5) AIFA. Secondo Position Paper AIFA sui Farmaci Biosimilari. Sitoweb: https://www.aifa.gov.it/
(6) Parere AGCM 17.11.2016 – AS1312 – BILANCIO DI PREVISIONE DELLO STATO PER L’ANNO FINANZIARIO 2017 IN MATERIA DI ACQUISTO DI FARMACI BIOTECH E LORO VERSIONI BIOSIMILARI.
(7) GU. Disposizioni urgenti per la revisione della spesa pubblica con invarianza dei servizi ai cittadini ((nonche’ misure di rafforzamento patrimoniale delle imprese del settore bancario)). (12G0117) art. 10 commi 11 ter e 11 quater del decreto-legge 6 luglio 2012, n. 95, convertito, con modificazioni, dalla legge 7 agosto 2012, n. 135.
(8) lPer a foto di copertina si è utilizzato in parte un’immagine tratta da “Biosimilar substitution in Europe” https://www.gabionline.net/