Il rapporto rischio/beneficio – probatio diabolica per le aziende farmaceutiche? Il caso della sospensione dell’AIC per i prodotti a base di gadolinio.

Prof. Mauro De Rosa e Dott.ssa Anna Garaventa

 

Il Tribunale Europeo con sentenza ECLI:EU:T:2019:624 nella causa T-783/17 del 19 settembre. 2019, ha confermato il provvedimento di sospensione dell’AIC per il medicinale Omniscan a base di “gadolinio”.

 

Premessa

I cittadini europei hanno il diritto ad essere trattati con farmaci sicuri ed efficaci in relazione al principio di elaborazione giurisprudenziale europea, secondo il quale la tutela della salute deve incontestabilmente assumere un’importanza preponderante rispetto a considerazioni di ordine economico.

Grazie a questo principio di carattere generale e al principio di precauzione, anch’esso di matrice europea, le Autorità competenti europee e nazionali, quando sussistono incertezze, sono abilitate e tenute ad adottare misure protettive appropriate al fine di prevenire determinati rischi potenziali per la sanità pubblica, la sicurezza e l’ambiente, senza dover attendere che sia esaurientemente dimostrata la realtà di tali rischi.

Il Tribunale europeo interviene sul tema dell’onere probatorio, individuando i soggetti su cui grava l’onere di produrre elementi probatori circa l’insussistenza dei rischi o la loro “proporzionalità” rispetto ai benefici, aprendo così nuove possibilità di discussione anche in Italia.

Il caso

Si è recentemente concluso il procedimento instaurato dall’azienda farmaceutica GE Healthcare, avverso la decisione della Commissione Europea relativa agli agenti di contrasto per uso umano a base di “gadolinio lineare”, disponendone la sospensione dell’AIC a seguito della rilevazione da parte di alcuni studi di tracce dello stesso nel cervello, con conseguente valutazione negativa del rapporto rischi/benefici.

La sentenza si profila di interesse al fine di individuare i presupposti per un provvedimento sospensivo dell’AIC, ma ancor più per comprendere le basi scientifiche e giuridico-normative su cui poggia la valutazione del rapporto rischi/benefici.

Il medicinale in questione era già oggetto di un Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (c.d. “PSUR”), in quanto nel 2010 il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) aveva riscontrato l’esistenza di un nesso tra i mezzi di contrasto a base di gadolinio e la fibrosi sistemica nefrogenica nei pazienti affetti da insufficienza renale grave.

È nel corso di tali valutazioni del PSUR che il Comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, in prosieguo: il “PRAC”), ha osservato che alcune pubblicazioni menzionavano una ritenzione del gadolinio nel corpo umano, in particolare nel cervello, esprimendo la necessità che tale accumulo e le sue conseguenze fossero esaminate approfonditamente.

Nel 2016 la Commissione ha, quindi, disposto un riesame ai sensi dell’art. 31 della Direttiva UE 2001/83.

Competente per il riesame è il PRAC, il quale ha formulato due raccomandazioni, entrambe favorevoli alla sospensione dell’AIC dell’Omniscan.

In particolare, secondo il PRAC il gadolinio poteva essere rilevato nel cervello dopo la sua somministrazione, e le conseguenze cliniche a lungo termine della sua ritenzione nel cervello restavano sconosciute; pertanto, l’assenza o l’insufficienza di informazioni a riguardo non potevano considerarsi prova dell’assenza di tossicità.

Questo, oltre alle caratteristiche intrinseche del prodotto che suggeriscono una dechelazione dei mezzi lineari in vivo e delle zone del cervello interessate, hanno fatto sì che il PRAC considerasse plausibili sia effetti dannosi, come disturbi delle abilità motorie fini o compromissione cognitiva, sia potenziali interazioni con i processi della malattia. Sono state, dunque, giudicate serie e ragionevoli le preoccupazioni in merito al rischio di lesioni neurologiche associate all’accumulo di gadolino lineare.

Il fatto poi che sul mercato sono presenti prodotti sostitutivi ha spinto il PRAC a ritenere che i pazienti non potessero sopportare tali rischi in attesa di prove scientifiche conclusive riguardanti gli effetti neurotossici a termine dell’Omniscan, e che il vantaggio di tale prodotto in materia di contrasto nella RMI non prevalesse su tali rischi.

La raccomandazione finale del PRAC è stata trasmessa al CHMP, il quale, seppur esprimendosi in termini di possibilità piuttosto che di plausibilità, ha confermato le determinazioni del PRAC.

Sulla base di tali pareri la Commissione europea ha quindi adottato la decisione di sospendere l’AIC degli agenti di contrasto a base di gadolinio.

È suddetta decisione che è stata impugnata nanti il Tribunale UE da parte della titolare della produzione e commercializzazione del prodotto, la GE Healthcare.

Secondo la ricorrente, innanzitutto, la decisone violerebbe il principio di precauzione e l’art. 116 Direttiva 2001/83.

La GE Healthcare sostiene che il principio di precauzione richiederebbe un rischio per la sanità pubblica di carattere plausibile e non puramente teorico e ipotetico, mentre non esisterebbe alcuna prova solida, convincente e nuova del fatto che l’uso del gadolinio lineare e dal suo accumulo nel cervello deriverebbe un rischio di lesione neurologica.

Il Tribunale, in respingimento di tale motivo di ricorso, compie un’interessante premessa, analizzando i contenuti dell’art. 116 e del principio di precauzione.

Il suddetto articolo dispone che le autorità competenti sospendono, revocano o modificano un’AIC allorché si ritenga che il medicinale sia nocivo o privo di efficacia terapeutica, che il rapporto rischi/benefici non sia favorevole, o infine che il medicinale non abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata.

Tali condizioni di modifica, sospensione o revoca di un’AIC sono alternative e non cumulative; inoltre, devono essere interpretate conformemente al principio di matrice giurisprudenziale comunitaria “secondo il quale la tutela della salute deve incontestabilmente assumere un’importanza preponderante rispetto a considerazioni di ordine economico”.

Il giudice europeo afferma che il principio di precauzione, principio generale di diritto dell’Unione europea:

abilita le autorità competenti, quando sussistono incertezze, ad adottare misure protettive appropriate al fine di prevenire determinati rischi potenziali per la sanità pubblica, la sicurezza e l’ambiente, senza dover attendere che siano esaurientemente dimostrate la realtà e la gravità di tali rischi.

Di conseguenza, in conformità al principio di precauzione, i rischi per la salute, che i motivi menzionati all’articolo 116, primo comma, della direttiva 2001/83 hanno lo scopo di prevenire, non devono avere carattere concreto, ma esclusivamente potenziale”.

Da tale premessa il Tribunale fa discendere che, se da una parte le imprese farmaceutiche hanno il diritto al mantenimento delle AIC fintantoché non venga accertata l’esistenza di una delle condizioni per modificarle, sospenderle o revocarle ex art. 116 Dir. 2001/83 con onere della prova a carico dell’autorità competente; dall’altra, quest’ultima -motivando adeguatamente- può limitarsi a fornire indizi seri e concludenti i quali, senza eliminare l’incertezza scientifica, consentano ragionevolmente di dubitare dell’innocuità del medicinale interessato, del suo effetto terapeutico, dell’esistenza di un rapporto rischi/benefici favorevole o della composizione qualitativa e quantitativa dichiarata.

In sostanza, il rischio non dovrà essere compiutamente provato, il che non significa che non debba poggiare su dati scientifici, ma comporta che a quest’ultimi non è richiesto che escludano qualsiasi incertezza scientifica, ma semplicemente che facciano ragionevolmente dubitare dell’esistenza di un rapporto rischi/benefici favorevole.

Dal ragionamento del Tribunale si desume che, ragionando in termini di rischio, è giocoforza che ci si trovi nel campo dell’eventualità, pertanto, la prova richiesta non può essere quella dell’oggetto del rischio stesso, poiché in tal caso non potrebbe più definirsi tale, ma si entrerebbe nell’ambito della causa-effetto. Ai fini delle valutazioni alla base dei provvedimenti di cui all’art. 116 Dir. 2001/83 è sufficiente un rischio potenziale.

Alla luce di tali argomentazioni, non può essere accolta la deduzione di parte ricorrente secondo la quale vi sarebbe stata un’inversione dell’onere probatorio, disponendo il PRAC di elementi -studi e valutazioni- che suscitavano ragionevoli dubbi a riguardo.

L’impresa farmaceutica ha da ultimo eccepito una violazione del principio di proporzionalità, atteso che a seguito del riscontro di rischi accertati di fibrosi sistematica nefrogenica e di reazioni acute di ipersensibilità la Commissione aveva optato semplicemente per una etichettatura e messaggi di avvertimento, mentre ora, alla luce di un rischio paventato è stata disposta la sospensione dell’AIC.

Il Giudice europeo sottolinea come il principio di proporzionalità prescrive che situazioni uguali siano trattate in modo uguale, mentre situazioni differenti ricevano diverso trattamento.

Orbene, secondo il Collegio giudicante, le situazioni non sarebbero analoghe: mentre nel primo caso la semplice segnalazione della controindicazione comporta che a determinati pazienti il prodotto non sia somministrato, ovviando così alla verificazione del rischio, nel caso in esame, invece, il PRAC ha ritenuto che, poiché l’accumulo nel cervello costituisce una proprietà intrinseca dei mezzi di contrasto a base di gadolinio iniettati per via endovenosa, un’informazione in proposito non avrebbe potuto comportare una riduzione dei rischi associati a tale accumulo.

Non essendo poi possibile limitare l’utilizzo dell’Omniscan a determinati gruppi di pazienti, com’è stato fatto per il rischio di fibrosi sistemica nefrogenica, né restringere il numero di dosi somministrate a un paziente nel corso della sua vita o prendere misure concernenti la frequenza e il momento delle iniezioni, dato che le esposizioni al gadolinio possono non essere registrate, in particolare in caso di cambiamento del radiologo o del medico generico, e, infine, considerando che le restrizioni all’uso dell’Omniscan esporrebbero sempre la popolazione a un rischio, in mancanza di conoscenza del valore-soglia sicuro di ritenzione nel cervello e di altri tessuti, la decisione di sospensione non può apparire né sproporzionata né contraddittoria.

Conclusioni

Il Tribunale europeo, nel respingere il ricorso, si è soffermato su tutti gli aspetti di diritto sottesi alla causa in modo particolarmente esaustivo -come ci hanno ormai abituato i giudici europei- per cui è difficile individuare quali potranno essere gli argomenti di un eventuale appello della sentenza davanti alla Corte di Giustizia.

Rimane confermato in ogni caso che le strutture europee di valutazione e controllo dei medicinali hanno voluto dare piena applicazione al principio di precauzione volto ad evitare gravi rischi ai pazienti, almeno sino a quando non siano presentati nuovi dati a suffragare l’innocuità nell’uso di tale prodotto.