Sostituibilità automatica tra biosimilari – AIFA spinge per la riforma normativa

Prof. Mauro De Rosa e Dott.ssa Anna Garaventa

 

 

È stato di recente reso pubblico un Documento AIFA, datato 26.09.2019 ed indirizzato al Ministero della Salute, contenente alcune proposte di modifiche normative in materia farmaceutica.
A destare maggiore interesse è senz’altro la proposta relativa alla sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento (originator) e suo biosimilare, purché a base del medesimo principio attivo.
AIFA punta con questa iniziativa a far evolvere la propria posizione prudenziale rispetto alla sostituzione già attivata da altri Paesi europei fin dal 2017 come alcuni autori avevano documentato (GABI on line http://www.gabionline.net).

 

La proposta di AIFA

La proposta pare porsi in continuum rispetto al secondo Position Paper AIFA sui biosimilari pubblicato il 27 Marzo 2018 e al documento AIFA “Medicinali biosimilari” – Analisi di sicurezza” di luglio 2019.

Mentre nel primo si era affermata l’intercambiabilità tra originator e corrispondente biosimilare, destando già alcune perplessità da parte di alcuni esponenti del settore tra cui Farmindustria (ne avevamo parlato qui https://www.pharmadoc.it), nonostante fosse assicurato che la decisione spettasse al clinico prescrittore; il secondo rappresenta un approfondimento relativo agli aspetti di sicurezza dei medicinali biosimilari ricavabili dall’analisi dei dati di farmacovigilanza disponibili.

In particolare, si dava atto che dalla valutazione condotta non emergevano dati rilevanti sulla sicurezza e che l’analisi, invece, della letteratura scientifica in merito allo switch da originatore a corrispondente biosimilare mostrava risultati rassicuranti circa l’efficacia e la sicurezza di tale pratica.
AIFA concludeva che complessivamente, dall’analisi di sicurezza condotta per questa classe di medicinali, non risultavano differenze significative tra originatori e biosimilari dovute, nello specifico, a mancanza di efficacia o allo switch tra un medicinale ed un altro.

Alla luce della confusione nell’uso dei differenti termini impiegati pare opportuno fare alcune precisazioni di ordine terminologico.

Con intercambiabilità si intende la pratica medica di sostituire un prodotto farmaceutico con altro, che si prevede produca il medesimo effetto clinico in un determinato contesto clinico in qualsiasi paziente, su iniziativa o con l’accordo del medico prescrittore (Commissione Europea – What you need to know about biosimilar medicinal products. https://www.medicinesforeurope.com).

La sostituibilità, invece, fa riferimento alla differente pratica di sostituire un medicinale con altro medicinale, spesso più economico per il SSN o per il paziente, che abbia la stessa composizione qualitativa e quantitativa delle sostanze attive, la stessa forma farmaceutica e via di somministrazione e suo bioequivalente con il medicinale di riferimento sulla base di appropriati studi di biodisponibilità.

Con sostituibilità automatica (degli equivalenti), ancora, si intende la pratica per cui i farmacisti hanno la facoltà, oppure sono tenuti, conformemente a norme nazionali o locali, a dispensare, al posto del medicinale prescritto, un farmaco equivalente e intercambiabile senza dover consultare il medico prescrittore.

La proposta di modifica interverrebbe sul testo dell’art. 15, comma 11-quater del D.L. 95/2012, convertito dalla L. 135/2012, il quale attualmente dispone che: “L’esistenza di un rapporto di biosimilarità tra un farmaco biosimilare e il suo biologico di riferimento sussiste solo ove accertato dalla European Medicine Agency (EMA) o dall’Agenzia italiana del farmaco, tenuto conto delle rispettive competenze. Non è consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare né tra biosimilari”, sostituendo tale ultimo periodo con il seguente: “È consentita la sostituibilità automatica tra farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare”.

Inoltre, si chiede la modifica della lettera b) del presente articolo relativa a una delle disposizioni da applicarsi nelle procedure pubbliche di acquisto di farmaci biologici a brevetto scaduto e per i quali siano presenti sul mercato i relativi biosimilari, la quale prevede ad oggi che:

b) al fine di garantire un’effettiva razionalizzazione della spesa e nel contempo un’ampia disponibilità delle terapie, i pazienti devono essere trattati con uno dei primi tre farmaci nella graduatoria dell’accordo-quadro, classificati secondo il criterio del minor prezzo o dell’offerta economicamente più vantaggiosa. Il medico è comunque libero di prescrivere il farmaco, tra quelli inclusi nella procedura di cui alla lettera a), ritenuto idoneo a garantire la continuità terapeutica ai pazienti.

La modifica vuole intervenire sull’ultimo periodo sopprimendolo, in quanto, come si evince dalla relazione illustrativa e tecnica di accompagnamento, venendo meno il divieto di sostituibilità automatica tra un farmaco biologico di riferimento e un suo biosimilare, l’inciso diviene superato.

La scelta dell’Agenzia va nell’ordine di consentire al sanitario distributore in sede ospedaliera o a livello territoriale di operare direttamente una sostituzione automatica, cioè senza la necessità preventiva e preliminare all’atto dispensativo di richiederne l’autorizzazione del prescrittore.

AIFA riconduce tale proposta di modifica legislativa alla necessità di adeguamento della normativa alle ultime evidenze scientifiche e alla necessità di razionalizzare la spesa senza inficiare la qualità delle cure.

Le reazioni

Tuttavia, non si sono fatte attendere reazioni avverse e di preoccupazione che pongono l’accento sulla diversità intrinseca tra tali prodotti, atteso che trattasi di prodotti tra loro simili, ma non identici, e che vedono nella manovra una limitazione alla libertà prescrittiva del medico e alla continuità terapeutica per i pazienti in favore di ragioni puramente economiche di risparmio.

Secondo Assobiotec: “per la loro stessa natura biologica i farmaci biosimilari non possono in alcun modo essere né considerati né trattati allo stesso modo dei prodotti equivalenti. Si tratta di soluzioni terapeutiche simili a un prodotto biologico di riferimento, ma non di copie identiche”, e aggiunge che: “I medici prescrittori devono però poter fare affidamento sull’effettiva disponibilità, all’interno della “cassetta degli attrezzi cui attingere”, dei diversi prodotti atti a garantire la migliore soluzione per le necessità del singolo paziente” sicché ritiene “irricevibili e in controtendenza le proposte di Aifa”.

Persino IBG (Italians Biosimilars Group) ha sollevato dubbi nei confronti della proposta di AIFA sulla base anche di diverse considerazioni che prescindono dalla sicurezza sempre più accertata di tali prodotti, in particolare: “L’imposizione della sostituibilità, in una fase in cui i biosimilari stanno sempre più guadagnando la fiducia da parte dei pazienti e dei clinici, rischia di compromettere l’attività di dialogo e di costruzione di una cultura in materia che in questi anni sta dando i suoi frutti e inciderebbe in modo irreversibile sulla libertà prescrittiva del medico da sempre riconosciuta come irrinunciabile da parte delle imprese farmaceutiche.

Libertà prescrittiva che viene invece pienamente garantita dall’accordo quadro introdotto in Italia dalla Legge 232/2016: una soluzione che – se pienamente applicata dalle centrali d’acquisto – rappresenta la risposta più equilibrata alla necessità di concorrenza e recupero di risorse per il SSN garantendo anche la continuità terapeutica per i pazienti e la continuità di fornitura di prodotti salvavita”.

Le critiche all’iniziativa sono giunte anche da parte di alcune società scientifiche mediche (Adoi, Sige, Simi, Sin, Sir), che nella giornata di ieri hanno sottoscritto una lettera indirizzata ad AIFA, con la quale si chiede che la proposta venga ritirata perché considerata: “in aperto conflitto con le norme costituzionali che garantiscono la tutela della salute del cittadino come individuo (articolo 32 della Costituzione della Repubblica Italiana) e con il concetto di diritto alla autonomia prescrittiva per il medico ampiamente garantita dall’accordo quadro introdotto nel nostro Paese dalla Legge 232/2016 e tende apertamente a svilire il ruolo dei clinici nonché a minare il rapporto di fiducia tra i cittadini e il Ssn”.

Le suddette Società lamentano il mancato confronto con le categorie mediche interessate e si spingono oltre prospettando le conseguenze negative derivanti dalla sostituibilità automatica:

1. La negazione del diritto costituzionale del medico alla autonomia prescrittiva e del Codice di Deontologia Medica;
2. La negazione del diritto costituzionale del paziente ad avere sempre e comunque la possibilità di essere curato con le soluzioni terapeutiche più appropriate in considerazione non solo della malattia da curare, ma anche in considerazione di diversi aspetti tra cui le eventuali comorbidità;
3. Il rischio del fenomeno del multiswitch (passaggio da biosimilare a biosimilare economicamente più conveniente) che sarebbe la naturale conseguenza della sostituibilità automatica. In questo contesto sarebbe altamente probabile l’insorgenza di fenomeni secondari legati alla immunogenicità inducibile da proteine eterologhe, che, come è noto, possono insorgere anche a lunga distanza dall’inizio del trattamento;
4. Le ripercussioni sulla efficienza di un sistema di farmacovigilanza e di tracciabilità, in quanto le sostituzioni ripetute nel tempo renderebbero difficile, se non impossibile, l’attribuzione di eventi avversi a specifici farmaci, con conseguenze irrimediabili sulla garanzia di salute dei pazienti.

A manifestare il proprio dissenso sono intervenute anche 25 associazioni di pazienti ( AS.MA.RA. Onlus Sclerodermia “Elisabetta Giuffré, Associazione Gemme Dormienti Onlus, Associazione Italiana GIST Onlus, Associazione Italiana Malati di Cancro parenti e amici – AIMaC, Associazione Italiana Pazienti con Apnee del Sonno – Onlus, Associazione Italiana pazienti Cushing Onlus, Associazione Italiana Spondiloartriti Onlus, Associazione Italiana Vivere la Paralisi Spastica, Associazione Laziale Asma e Malattie Allergiche, Associazione Malati di Ipertensione Polmonare Onlus, Associazione Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino – A.M.I.C.I. LAZIO, Associazione Nazionale Dermatite Atopica, Associazione Genitori Eczema Atopico e Allergia Alimentare, Associazione Nazionale Porpora  Trombotica Trombocitopenica Onlus, Associazione Neuro Fibromatosi ODV, Associazione Salute Donna Onlus, Associazione NOI ALLERGICI ODV, Europa Donna Italia, Federasma e Allergie Onlus, Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia FAVO, Federdiabete Lazio, Gruppo LES Italiano, LEGA per la NEUROFIBROMATOSI 2 Onlus, Un Respito di Speranza Onlus), le quali dichiarano inaccettabile che le logiche del risparmio si abbattano sull’accesso alle cure dei pazienti cronici, notoriamente in condizioni di gravità, e chiedono che sia rispettato il diritto alla libertà prescrittiva del medico, garante della salute dei propri pazienti.

Le controdeduzioni storiche

Alle obiezioni sopra indicate sono state nel tempo contrapposte le seguenti controdeduzioni:

a) molti prodotti biosimilari di prima generazione sono ormai sul mercato da più di dieci anni;

b) i prodotti biosimilari sono stati sottoposti a monitoraggio intensivo per un tempo congruo e non hanno presentato problemi superiori a quelli dei prodotti originari di riferimento;

c) l’immissione dei biosimilari avviene solo dopo l’approvazione di Ema che li ritiene essenzialmente comparabili agli originari sotto il profilo beneficio/rischio;

d) la tracciabilità è tenuta dalle spedizioni in sede territoriali di ricette mediche sulle quali viene apposto il bollino del prodotto e la data di spedizione, e in sede ospedaliera mediante la registrazione della spedizione ai pazienti sugli appositi gestionali

e) il medico è tenuto a segnalare gli eventi avversi da farmaci per tutti i prodotti compresi quelli che hanno perso il brevetto e i loro equivalenti di origine chimica ovvero di origine biologica.

Considerazioni finali

Se sotto il profilo del principio attivo e relativa efficacia sono date le suddette considerazioni, rimane l’interrogativo dal punto di vista della continuità terapeutica, se potranno trovare spazio, e nel caso quale, motivazioni di ordine tecnico che sole, unitamente a motivazioni di ordine clinico, potrebbero opporsi e porre un limite alla sostituibilità automatica.

Le prime potrebbero giustificare la prescrizione di un prodotto in luogo di un altro, ad esempio, per la presenza di un particolare device offerto da un prodotto che ne facilita la assunzione rispetto agli altri o comunque la presenza di altri elementi che possano ripercuotersi positivamente su altri aspetti quali l’aderenza alla terapia da parte dei pazienti.

In ordine, invece, alle motivazioni di ordine clinico, potranno giocare un nuovo ruolo fondamentale gli studi clinici condotti.

Va però detto che per alcuni biosimilari l’EMA ha già scelto di non ritenere più necessari gli studi di tipo clinico (cfr. eparina a bassa massa molecolare e (peg)filgrastim http://www.gabionline.net) e che si profila una differenziazione tra generazioni di prodotti biotecnologici (cfr. Position SIF) che in parte potrebbe diventare elemento di distinzione rispetto alle scelte di sostituibilità automatica a livello di farmacia che si stanno profilando per il futuro.

Andrà comunque rivisto l’impedimento mediante un atto amministrativo anche per l’inserimento conseguente dei biosimilari nelle Liste di trasparenza e rimborsabilità rese pubbliche da AIFA sul proprio sito, che oggi coinvolgono solo prodotti di origine chimica.