Per il CDS solo le differenze rilevanti in termini di sicurezza possono precludere la valutazione di equivalenza

Prof. Mauro M. De Rosa e Dott.ssa Anna Garaventa

 

 

Abstract

Respinte definitivamente le censure di Pfizer contro i provvedimenti AIFA che ha espresso parere positivo di equivalenza terapeutica tra le specialità medicinali Sutent (a base di sunitinib e distribuito da Pfizer) ricorrente e Votrient (a base di pazopanib distribuito da Novartis).

Il Consiglio di Stato con sentenza 396/2022 si è pronunciato sul parere AIFA che ha riconosciuto l’equivalenza terapeutica tra il medicinale Sutent/ Pfizer e Votrinet/Novartis.

Il parere, impugnato da Pfizer, era stato richiesto dalla Regione Toscana per procedere all’acquisto in concorrenza dell’80% del fabbisogno regionale complessivo delle due specialità, limitatamente alla sottopopolazione target destinataria del “trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato”.

La sentenza ha il pregio di chiarire in cosa possa consistere una valutazione di equivalenza terapeutica da parte di AIFA, non potendosi ridurre in “un’equazione unica e immutabile”, avente ad oggetto sempre il medesimo schema ove l’unico elemento di diversità sarebbe rappresentato dai principi attivi in esame.

 

Premessa

L’equivalenza terapeutica è sostanzialmente un metodo, un procedimento attraverso cui confrontare medicinali contenenti principi attivi diversi al fine di identificare, per le stesse indicazioni, aree di sovrapponibilità terapeutica nelle quali non siano rinvenibili differenze cliniche rilevanti in termini di due specifici parametri: efficacia e sicurezza.

Intuendone i vantaggi in termini terapeutici, ma anche di risparmio per la spesa sanitaria, le prime valutazioni in equivalenza sono avvenute nei primi anni 2000 in ambito locale da parte delle CTR E CTA, mediante valutazioni di carattere tecnico – scientifico, finalizzate per l’appunto alla razionalizzazione della prescrizione medica ed al contenimento della spesa sanitaria mediante appalti di farmaci attraverso gare in concorrenza.

Ciò ha portato a una diversificazione territoriale che ha reso necessario un intervento da parte del legislatore statale che ne individuasse univoche linee guida.

L’organicità della materia si deve al D.L. n. 95/2012, convertito in L. n. 135/2012, con il quale il legislatore centralizza in capo ad AIFA la valutazione in merito all’equivalenza terapeutica, stabilendo all’art. 15, comma 11 ter, che: “Nell’adottare eventuali decisioni basate sull’equivalenza terapeutica fra medicinali contenenti differenti principi attivi, le Regioni si attengono alle motivate e documentate valutazioni espresse dall’Agenzia italiana del farmaco”.

AIFA, quindi, è divenuta il soggetto deputato alla valutazione dell’equivalenza terapeutica fra medicinali a base di differenti principi attivi e nell’ottica di una maggiore chiarezza e trasparenza ha emanato negli anni tre determine contenenti le linee guida relative alla procedura e ai criteri per la valutazione dell’equivalenza.

 

La normativa sull’equivalenza: le 3 determine AIFA

La prima Determina è stata la n. 204/2014, secondo la quale la valutazione dell’equivalenza terapeutica si rendeva necessaria quando il confronto ha ad oggetto medicinali a base di principi attivi diversi, con l’esclusione dei farmaci originatori ed i rispettivi equivalenti ex art. 1-bis del decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87, convertito con modificazioni in legge 26 luglio 2005, n. 149, nonché i farmaci biologici di riferimento, inclusi i biotecnologici, ed i corrispondenti biosimilari.

È seguita la Determina n. 458/2016, che nulla di nuovo stabiliva circa la tipologia di farmaci da sottoporre a valutazione, di contro venivano indicati nello specifico i criteri per l’identificazione dei farmaci valutabili secondo la procedura in discussione. La determina è stata oggetto di numerose impugnazioni da parte delle Aziende farmaceutiche che hanno portato ad una sua sospensione, revoca e quindi sostituzione con la successiva determina, ossia la n.818/2018, la quale ripropone alcuni dei criteri già contenuti nella precedente determina, ossia:

– essere dei principi attivi per i quali vi sia esperienza d’uso, intesa come periodo di rimborsabilità a carico del SSN da almeno 12 mesi;

  • presentare prove di efficacia derivanti da studi che non consentano la dimostrazione di superiorità di un farmaco rispetto un altro oppure da studi testa a testa che non prevedano un’ipotesi di superiorità;
  • rientrare nella stessa classificazione ATC di IV livello;
  • possedere indicazioni terapeutiche principali sovrapponibili (come da sezione 4.1 dell’RCP);
  • utilizzare la medesima via di somministrazione;
  • prevedere uno schema posologico che permetta un intervento terapeutico sostanzialmente sovrapponibile in termini di durata e intensità.

 

Il caso

Come già avvenuto per le Linee Guida contenute nella determina AIFA 458/2016, anche la determina AIFA 818/2018 è stata oggetto di numerose impugnazioni, come nel presente caso, dove Pfizer contesta innanzi tutto il fatto che la determina riprenda i criteri già contenuti nella determina del 2016 poi revocata, quindi, la ragionevolezza dei criteri, soprattutto laddove l’equivalenza suddetta si attesta, tra l’altro, sulla accertata assenza di “studi di superiorità” di uno dei due farmaci rispetto all’altro e la mancata considerazione e distinzioni dei farmaci ancora coperti da brevetto.

Limitatamente al parere di equivalenza, invece, Pfizer lamenta che le principali indicazioni terapeutiche dei due farmaci non sarebbero “sovrapponibili”, finanche con riguardo alle c.d. “sotto-popolazioni target”, che lo schema posologico dei due medicinali non sarebbe tale da consentire un intervento terapeutico di intensità e durata sostanzialmente sovrapponibili; infine, lo studio (di non superiorità di uno dei due farmaci rispetto all’altro) su cui si sarebbe basata l’istruttoria AIFA presenterebbe “una serie di criticità”.

Il TAR Lazio ha respinto il ricorso con sentenza TAR Lazio 9402/2021, in quanto le linee guida appartengono alla categoria degli atti amministrativi di carattere generale sindacabili nei soli limiti della palese irragionevolezza o della manifesta illogicità, qui non riscontrate, mentre il parere di equivalenza, diversamente da quanto sostenuto dalla ricorrente, risulta agli occhi del giudice di primo grado, debitamente motivato, inoltre, sempre secondo il giudice la ricorrente si sarebbe limitata ad affermare una non completa sovrapponibilità dei due farmaci.

 

La pronuncia del Consiglio di Stato

Pfizer ha proposto appello avverso la sentenza del TAR Lazio ribadendo che AIFA avrebbe trascurato le differenze cliniche in termini di sicurezza sussistenti tra i due medicinali, ma il CDS afferma che non ogni “differenza clinica in termini di sicurezzaè suscettibile di precludere la valutazione di equivalenza, ma solo quelle qualificabili come “rilevanti”.

Infatti, il parametro della sicurezza non è estraneo, nei suoi risvolti applicativi, dalla ponderazione tecnico-discrezionale che permea l’intero giudizio di equivalenza, dovendo le eventuali differenze all’uopo riscontrabili nei farmaci in comparazione, al fine di precluderne l’esito positivo, assumere carattere “rilevante” (ovvero “apprezzabile” e “significativo”).

Il Collegio, richiamando anche le sentenze CDS nn. 3185 e 3190 del 2021, afferma che:

la definizione di equivalenza terapeutica non corrisponde ad un’equazione unica e immutabile, replicabile nello stesso modo e in via durevole per qualsiasi gruppo di principi attivi, rivelandosi, piuttosto, una valutazione che va necessariamente modulata ed adattata a seconda delle combinazioni dei principi attivi presi in esame oltre che aggiornata nel tempo tenendo conto delle nuove evidenze scientifiche disponibili”, che “non può, invero, essere obliato che vengono in rilievo prodotti con principio attivo diverso e che, dunque, possono avere meccanismi di azione anche diversi essendo giustappunto compito dell’AIFA verificare se la variabilità di tali profili influisce in maniera apprezzabile sulla sicurezza o sull’efficacia, distintamente per ciascuna indicazione terapeutica, nel caso in cui il prodotto di riferimento ne presenti più d’una” e che, infine, scopo della valutazione de qua è porre in evidenza “significative differenze in termini di efficacia terapeutica ovvero di sicurezza che inducano ad enucleare vantaggi clinicamente significativi per escludere l’affermata equivalenza”.

 

Considerazioni finali

L’equivalenza terapeutica è un metodo che si configura spesso come terreno divisivo che vede contrapposte le Autorità sanitarie e le Aziende farmaceutiche.  Dalla valutazione di equivalenza si perviene alla possibilità di mettere in un lotto “complesso” due o più prodotti differenti tra loro potendosi così attivare un confronto competitivo avanzato che genera inevitabilmente concorrenza elevata, che non si avrebbe se le stazioni appaltanti non potessero che definire lotti semplici non competitivi.

Da qui l’interesse sempre vivo per l’esito dei giudizi dei TAR, cui le Aziende spesso ricorrono ma ancor del Consiglio di Stato.

Siamo qui di fronte ad un livello di particolare interesse, in quanto l’attenzione viene posta sulla differenza non già dell’efficacia comparativa, della sicurezza, che rimane l’ultimo terreno su cui poter evidenziare l’inequivalenza o disequivalenza.

Nel caso di specie si evidenzia che non ogni “differenza clinica in termini di sicurezza” è suscettibile di precludere la valutazione di equivalenza, ma solo quelle qualificabili come “rilevanti”.

Questo porta a ridefinire ulteriormente il paradigma di equivalenza tra prodotti diversi tra loro nell’ambito della stessa categoria terapeutica di cui dovranno tenere conto le Aziende prima di adire i tribunali.