Associazioni fisse e lista di trasparenza – adesso è tutto chiaro?

Dott.ssa Anna Garaventa

Il tema dell’inserimento in lista di trasparenza dei medicinali e i relativi criteri è stato portato più volte all’attenzione dei giudici amministrativi.

Con la dichiarata intenzione anche di ridurre il contenzioso, AIFA ha adottato la determina 166/2021 “Definizione dei criteri per l’inserimento in lista di trasparenza dei medicinali” e il relativo Allegato “Definizione dei criteri per l’inserimento in lista di trasparenza dei medicinali ai sensi dell’art. 7 del decreto-legge n. 18 settembre 2001, n. 347”.

A distanza di un anno dall’adozione di tale Determina è opportuno chiedersi se l’intento di chiarezza e trasparenza che aveva mosso l’Agenzia sia stato o meno raggiunto, alla luce anche del contenzioso sorto successivamente e relativo all’inserimento in lista di trasparenza di alcuni farmaci in associazione fissa (c.d. fixed combination application / fixed combination medicinal product”).

Le disposizioni

L’art. 1 della Determina 166/2021 stabilisce che:

“Nella lista di trasparenza sono inseriti i medicinali di cui all’art. 7, comma 1 del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, autorizzati ai sensi delle seguenti disposizioni normative:

1. a) art. 8, comma 3 del decreto legislativo n. 219 del 2006 ( full application );
2. b) art. 10, comma 1, del decreto legislativo n. 219 del 2006 ( generic application );
3. c) art. 10, comma 6, del decreto legislativo n. 219 del 2006 ( hybrid application );
4. d) art. 11 del decreto legislativo n. 219 del 2006 ( bibliographic application ), nel rispettivo gruppo di farmaci aventi uguale composizione;
5. e) art. 12 del decreto legislativo n. 219 del 2006 ( fixed combination application ), incluse le associazioni fisse c.d. di sostituzione;

(…)”

L’Allegato, invece, prevede che le associazioni fisse sono inserite nella lista di trasparenza qualora siano:

Il Contenzioso

Servier propone ricorso nanti il TAR Lazio (r.g. n. 3544/2021 e r.g. n. 3545/2021) avverso l’inserimento in lista di trasparenza dell’associazione fissa tra i principi attivi Rosuvastatina + Ezetimibe e dell’associazione Perindopril + Indapamide + Amlodipina

e le corrispondenti specialità medicinali aventi a propria base le suddette associazioni fisse, incluse quelle commercializzate dalla ricorrente con il marchio Cholecomb e Triplam.

Entrambi ricorsi sono stati respinti in primo grado sulla base del seguente assunto:

“la necessità di uno studio di bioequivalenza assume rilevanza nel momento del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di verificare il rispetto dei parametri di farmacocinetica e farmacodinamica della somministrazione di farmaci contenenti più principi attivi rispetto alla somministrazione di più farmaci monocomponenti, e non invece con riguardo all’inserimento in Lista di trasparenza di farmaci costituiti dalla mera associazione dei medesimi principi attivi in identica composizione”.

Servier ha proposto appello avverso le sentenze gemelle TAR Lazio 3826/2022 e 3827/2022.

La decisione del Consiglio di Stato

Il Consiglio di Stato ha accolto gli appelli, fornendo così la prima sentenza sul tema dall’adozione della determina e chiarendone alcuni aspetti che erano, evidentemente, ancora poco chiari.

Il Collegio ha ribadito che la giurisprudenza si è più volte pronunciata nel senso della illegittimità dell’inserimento nella lista di trasparenza di un medicinale autorizzato ex art. 12 d.lvo n. 219/2006, in mancanza di una verifica di bioequivalenza con il farmaco di riferimento, avente la medesima base legale (CDS 5503/2015, 2964/2018, 3129/2018, 3073/2020, 1254/2022).

Il Collegio evidenzia come la giurisprudenza richiamata avesse già osservato che il requisito della bioequivalenza rispetto ai monocomponenti originatori è sufficiente, in base alle citate Linee Guida del 23 marzo 2017, per il solo rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC), mentre – per la valutazione di equivalenza terapeutica in vista dell’inclusione dei farmaci nella lista di trasparenza – è necessaria, per giustificare da un punto di vista terapeutico l’operatività del meccanismo di sostituzione del farmaco prescritto con quello dispensato, un’apposita verifica in ordine alla comune efficacia terapeutica degli stessi, cui è appunto strumentale il rapporto di diretta e reciproca bioequivalenza tra le associazioni fisse.

Secondo il CDS la lettera dell’art. 1 Det. AIFA 166/2021 non contrasta con la giurisprudenza di cui sopra, in quanto, se è pur vero che consente l’inserimento in lista di trasparenza delle fixed combination, è altresì vero che a tal fine i medicinali devono rispettare i requisiti ex “art. 7, c.1 d.l. 347/2001, ovvero abbiano la stessa efficacia terapeutica, anche verso i monocomponenti, che le rende sostituibili tra loro”.

È quest’ultimo periodo ad aver suscitato qualche perplessità, ma il Collegio chiarisce che:

“dal punto di vista testuale, va rilevato che il pronome plurale femminile “le” è riferibile esclusivamente alle “associazioni” e non anche ai “componenti”, e che dunque “la stessa efficacia terapeutica” è da intendersi riferita alle prime e non anche, se non in funzione complementare, ai monocomponenti (come si intende dal passaggio “anche verso i monocomponenti”)”.

Il CDS riconosce l’illegittimità delle modalità applicative in concreto seguite da AIFA, la quale si è limitata a registrare l’esistenza di associazioni fisse di principi attivi, facendone discendere, in via automatica, la base giustificativa per l’inserimento nella Lista di trasparenza.

Tale base è, invece, da ricercarsi nell’accertamento specifico che, muovendo dal confronto tra le associazioni fisse ed evitando ogni automatismo, accerti tra esse un rapporto di effettiva equivalenza sull’efficacia terapeutica, premessa che rimane indefettibile per il successivo inserimento in lista di trasparenza.

L’indagine sulla stessa efficacia terapeutica che è presupposto di inserimento in lista di trasparenza, non può subire “approssimazioni” in sede di confronto tra associazioni ancor più se si considera il giudizio di bioequivalenza ammette, secondo le stesse indicazioni dell’AIFA, soglie di tollerabilità nel confronto farmaco originator/farmaco generico quanto alla sovrapponibilità nei parametri di farmacocinetica e farmacodinamica (range ritenuto convenzionalmente accettabile, fissato in un valore pari all’’80-125%), con l’effetto che la traslazione di tale principio rispetto ad associazioni fisse, dove il rapporto di bioequivalenza è riferito ai singoli monocomponenti, rischierebbe di dilatare la relativa forbice.

Il CDS prosegue affermando che: “È pur vero che l’art. 7, comma 1, del D.L. 347/2001 non impone in modo vincolante il ricorso alla prova specifica della bioequivalenza (specificamente richiesta per i farmaci generici) mediante confronto diretto tra i farmaci in rilievo, ma occorre che il relativo giudizio, rifuggendo da ogni automatismo, trovi diretto fondamento in criteri tecnico scientifici altrettanto validi, tratti dalla letteratura scientifica ovvero da dati di esperienza e di sperimentazione, che permettano di tracciare comunque una base obiettiva e verificabile a sostegno della sostituibilità, valutazione che non può che ancorarsi ad un’analisi da effettuare in concreto e in modo specifico rispetto ai farmaci di volta in volta in rilievo”.

Ma il passaggio più interessante della sentenza risulta essere quello in cui la bioequivalenza è vista come la “via maestra” per giungere alla riprova della equivalenza terapeutica, poiché in tal modo si accerta che la “variabilità dell’andamento temporale della concentrazione plasmatica di sostanza attiva non superi un certo intervallo di variabilità ritenuta compatibile con l’equivalenza terapeutica; questo comporta una equivalente concentrazione di sostanza attiva nel sito di azione e, pertanto, un effetto terapeutico equivalente”. E una tale soglia di fungibilità va riaffermata rispetto a distinte associazioni fisse di farmaci, sicché l’inserimento in lista di trasparenza non può conseguire, con la pretesa automaticità, dal solo rilascio di autorizzazione ex art. 12 del d. lgs. 219/2006, occorrendo viceversa una prova positiva del raggiungimento della equivalenza terapeutica”.

Alla luce di tali motivazioni il Consiglio di Stato con le sentenze n. 9077/2022 e n. 9142/2022 accoglie gli appelli e annulla le liste di trasparenza impugnate.