Anticorpi anti-covid-19: long acting, cocktail, combo
Prof. Mauro M. De Rosa
La ricerca di terapie nei confronti dell’infezione da Sars-COVID-19 è in atto da molto tempo e sta già passando dai primi prodotti di tipo anticorpale che intervengono efficacemente nella fase acuta post-esposizione assicurando però una copertura temporalmente “modesta”, a nuovi prodotti che sono in grado di garantire un tempo più prolungato dell’effetto profilattico. La ricerca industriale produce però differenti approcci che risultano promettenti anche se le insidie dei fallimenti sono dietro l’angolo.
Il precedente del palivizumab
Per comprendere come riuscire ad ottenere il primo promettente obiettivo di prolungamento dell’effetto protettivo, occorre fare riferimento ad un precedente recente in una patologia polmonare nella quale già veniva impiegato un anticorpo monoclonale, il Synagis®/AbbVie, prodotto a base di palivizumab, creato con l’obiettivo di legarsi a una proteina chiamata proteina di fusione A che si trova sulla superficie del VRS. Quando il palivizumab si lega a questa proteina, il virus non è più in grado di penetrare nelle cellule dell’organismo, in particolare in quelle dei polmoni. Questo permette di prevenire le infezioni da VRS.
Synagis® risulta, quindi, un prodotto efficace a base di un principio attivo non vaccinico ad uso profilattico; infatti, è indicato nella prevenzione di affezioni gravi delle basse vie respiratorie (polmoni) provocate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) che richiedono il ricovero in ospedale. È utilizzato nei seguenti gruppi di bambini, che sono ad alto rischio di contrarre la malattia:
- bambini di età inferiore a sei mesi nati prematuramente di cinque o più settimane (con età gestazionale di 35 settimane o meno);
- bambini di età inferiore a due anni che sono stati trattati per displasia broncopolmonare (alterazione del tessuto polmonare, di norma riscontrata in bambini nati prematuri) negli ultimi sei mesi;
- bambini di età inferiore a due anni nati con malattia cardiaca grave.
Il problema dell’emivita
Il problema di Synagis® è quello dell’emivita per cui deve venir somministrato una volta al mese durante i periodi in cui si prevede un rischio di VRS nella comunità, vale a dire da novembre ad aprile nell’emisfero settentrionale. Se possibile, la prima dose dovrebbe essere somministrata prima dell’inizio della stagione critica. Pertanto, i pazienti bambini di norma ricevono nel muscolo della coscia un totale di cinque iniezioni, una al mese.
In studi di profilassi su popolazioni pediatriche di prematuri con displasia broncopolmonare, l’emivita media di palivizumab è stata di 20 giorni e dosi mensili intramuscolari di 15 mg/kg hanno raggiunto concentrazioni sieriche medie di principio attivo al giorno 30 di circa 40 µg/ml dopo la prima iniezione, circa 60 µg/ml dopo la seconda iniezione, circa 70 µg/ml dopo la terza e la quarta iniezione.
La risposta al problema
Per provare a dare risposta al problema delle dosi ripetute AstraZeneca ha utilizzato la tecnologia di estensione dell’emivita, implementandola efficacemente nel progetto MAb nirsevimab (MEDI8897) nella RSV.
Si tratta in sostanza di un nuovo “surrogato di vaccino”, ad oggi non disponibile sul mercato, atto a prevenire per un tempo prolungato nei bambini, come confermato da diversi studi (1,2).
Il prodotto sperimentale denominato MEDI8897 è un anticorpo umano altamente potente, ottimizzato dall’anticorpo D25, che prende di mira la conformazione di prefusione della proteina di fusione (F) dell’RSV. L’analisi cristallografica di Fab in complesso con RSV F dei sottotipi A e B rivela che MEDI8897 lega un epitopo altamente conservato. MEDI8897 neutralizza un gruppo diversificato di ceppi di RSV A e B con un’attività> 50 volte maggiore rispetto a palivizumab.
A concentrazioni sieriche simili, la somministrazione profilattica di MEDI8897 era nove volte più potente di palivizumab, negli studi sui ratti, nel ridurre la carica virale polmonare di> 3 log. Negli studi sulle scimmie cynomolgus MEDI8897 ha elevato a più di tre volte l’emivita. Da questi studi su animali, considerando la farmacocinetica di palivizumab nei neonati, che richiede cinque dosi mensili per la protezione durante una stagione VRS, l’elevata potenza e l’emivita estesa di MEDI8897, ha supportato il suo sviluppo come opzione conveniente per proteggere tutti i neonati dalla malattia da RSV con dosaggio stagionale per RSV in profilassi.
Le promesse di AZ
Grazie a questo precedente importante, la società sostiene che questa tecnologia potrebbe essere utilmente impiegata per prolungare l’emivita degli anticorpi attivi contro la COVID-19 e fornire alle persone protezione dalle infezioni per almeno sei mesi e possibilmente fino a 12 mesi.
Si tratta di utilizzare un anticorpo-long acting per ora noto come sigla, Long-Acting AntiBody (LAAB) combination, AZD7442, in un contesto di tipo profilattico, quasi come se fosse una “vaccinazione passiva”.
I finanziamenti di BARDA
AstraZeneca ha ricevuto un elevato supporto finanziario di circa 486 milioni di dollari dal governo degli Stati Uniti per lo sviluppo e la fornitura di AZD7442 in virtù di un accordo con la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) in accordo con i Dipartimenti sanitari e della Difesa degli Stati Uniti (part of the Office of the Assistant Secretary for Preparedness and Response at the US Department of Health and Human Services, and the Department of Defense Joint Program Executive Office for Chemical, Biological, Radiological and Nuclear Defense).
Sono stati progettati due studi clinici: uno studio valuterà la sicurezza e l’efficacia di AZD7442 per prevenire l’infezione fino a 12 mesi, in circa 5.000 partecipanti; un secondo studio valuterà la profilassi post-esposizione e il trattamento preventivo in circa 1.100 partecipanti.
AstraZeneca sta però pianificando ulteriori studi per valutare AZD7442 in circa 4.000 pazienti sempre per il trattamento di COVID-19.
Gli obiettivi di fornitura
AstraZeneca prevede di fornire fino a 100.000 dosi a partire dalla fine del 2020 e il governo degli Stati Uniti può acquisire fino a un milione di dosi in più nel 2021 con un accordo separato.
Questa accelerazione di sviluppo clinico, col supporto del governo degli Stati Uniti, con una combinazione di anticorpi a lunga durata d’azione, ha lo scopo fornire un effetto immediato e duraturo sia nella prevenzione che nel trattamento delle infezioni da COVID-19, nei due contesti:
- profilassi della patologia
- trattamento ambulatoriale
- trattamento in regime di ricovero, con un focus specifico sulle persone più vulnerabili.
I problemi di sicurezza
Non sono esclusi problemi visti i precedenti che hanno portato due grandi Aziende, Regeneron e Lilly, ad interrompere alcuni dei loro studi per tossicità nei pazienti a causa del dosaggio elevato impiegato: lo studio Activ-3 LY3819253, col MAb di Lilly, un anticorpo completo, con una regione Fc non modificata, è stato interrotto precocemente (3). Si tratta di capire se sia stata la sua attività sul sistema immunitario ad aver determinato gli eventi avversi, dopo che anche questo studio sponsorizzato dal NIAID è stato interrotto dopo che era stato completato l’arruolamento di 326 soggetti su 1.000 pianificati, con una raccomandazione del suo comitato di monitoraggio della sicurezza per un squilibrio tra lo stato clinico osservato nei destinatari del LY3819253 e quelli del placebo.
Altro punto ancora non chiaro è se il fallimento di alcuni studi possa derivare dalla eterogeneità dei pazienti.
Ma in gioco vi sono anche le differenze negli approcci: l’anticorpo LY3819253 è in fase di studio separatamente e in combinazione con un altro Lilly MAb, LY3832479. È interessante notare che quest’ultimo è Fc-null, il che significa che non provoca effetti mediati da Fc, esercitando la sua attività esclusivamente bloccando in modo competitivo il dominio di legame del recettore su Covid-19.
Contemporaneamente, REGN-COV2 (4), cocktail di anticorpi, comprende due MAb che hanno entrambi regioni Fc completamente funzionanti e il suo profilo di sicurezza non ha sollevato preoccupazioni, anche se nei pazienti non ospedalizzati. Un’altra combinazione, un altro approccio nella progettazione di anticorpi di AstraZeneca, che in una combinazione separata, l’AZD7442, entrata nella fase III, risulta composta da due MAb che hanno entrambi modificato le regioni Fc per aumentare l’emivita ma ridurre il legame Fc. Come si vede gli approcci sono molteplici e non facilissimi da comprendere. Quello che è certo è non sarà facile capire quale approccio potrà risultare il migliore e il più sicuro.
Conclusioni
L’esperienza fatta con la CSV è stata sicuramente uno degli input di rilievo per provare a superare i problemi di durata della protezione anticorpale da parte di AstraZeneca. Solo l’esito degli studi in corso consentirà di capire se altri approcci tecnologici o l’impiego di terapie combo o quello dei cocktail siano parimenti efficaci e soprattutto sicuri. Non risulterà secondario l’elemento della via di somministrazione che passando dall’endovena all’intramuscolo, consentirà la terapia domiciliare, evitando di intasare con l’accesso all’ospedale le strutture già messe a dura prova dalla situazione pandemica.
Ci sembra però corretto, avendo citato in premessa il virus respiratorio sinciziale (RSV) e la sua terapia profilattica non vaccinale, riportare che la ricerca di un vaccino vero e proprio è proseguita: la notizia recente è che è iniziato lo studio di fase finale di GSK3888550A (5), candidato vaccino di Gsk per l’immunizzazione materna dal virus respiratorio sinciziale (RSV). A fronte di una delle principali cause di infezioni respiratorie come la bronchiolite e polmoniti virali nei neonati, per le quali si stima che ogni anno siano 33 milioni di casi di RSV che si verificano in bambini di età inferiore a 5 anni a livello globale, con oltre 1,4 milioni di ricoveri di neonati di età inferiore a 6 mesi, sicuramente è una buona notizia, tanto più che in USA è stato attribuita alle procedure una designazione accelerata (Fast-track Designation) dalla FDA per il bisogno insoddisfatto tuttora presente. Confidiamo che presto questo vaccino possa aggiungersi a quelli già presenti e impiegati per la prevenzione delle malattie infantili.