Bevacizumab e dintorni

Prof. Mauro M. De Rosa

 

 

Abstract

Negli Stati Uniti sta per uscire sul mercato un nuovo farmaco in formulazione intravitreale a base di bevacizumab,  destinato ad entrare in concorrenza con gli altri prodotti registrati per la degenerazione maculare ma anche con il bevacizumab preparato galenicamente.

Si tratta di un mercato di farmaci destinati a 34,5 milioni di pazienti a livello globale per circa 13 miliardi di dollari con player di rilievo come Novartis e Bayer.

A breve la Outlook Therapeutics, piccola società americana già biosimilarista, sottoporrà il dossier registrativo anche in Europa, Giappone e in Cina.

Contemporaneamente in Italia, sono ancora in corso gli strascichi legali seguiti alla vicenda anticoncorrenziale Avastin-Lucentis, che puntano a rimettere in discussione le sentenze di secondo livello mantenendo nel mirino l’uso off-label e l’equivalenza terapeutica tra prodotti diversi con identica indicazione.

E’ altamente probabile che il mercato possa riorientarsi da un prodotto off-label ad uno registrato a base dello stesso principio attivo mentre i competitor si avviano a perdere il brevetto e si annuncia una “discesa in campo” di Roche con propri prodotti a carattere potenzialmente innovativo in campo oftalmologico.

 

Premessa

La recente comparsa, lo scorso 4 agosto, nella sezione Trial results di una rivista on line dell’articolo dal titolo “Outlook heads to regulators with eye-friendly Avastin” (1), ispira una serie di riflessioni sulle tematiche che hanno tenuto banco almeno nella realtà italiana degli ultimi venticinque anni: l’uso off-label dei farmaci e gli acquisti in equivalenza terapeutica tra prodotti diversi tra loro nell’ambito della stessa categoria terapeutica omogenea.

In Italia sono diverse le leggi e le norme che regolamentano l’uso off-label dei farmaci fin dalla prima tuttora in vigore la 648 del 1996.

Numerosi in questi ultimi due decenni sono stati gli interventi, gli articoli, le prese di posizione che si sono succeduti nel tempo e che hanno preceduto, seguito o sono stati in prossimità di provvedimenti normativi emanati da AIFA, sanzionatori da parte dell’ Antitrust, di deliberazioni o determinazioni di Regioni e Aziende sanitarie più o meno in contemporanea all’emissione di provvedimenti giurisprudenziali di Collegi di Tribunali amministrativi regionali o del Consiglio di Stato (2), pronunzie della Corte costituzionale (3) e della Corte di giustizia europea (4).

Atrettanto numerosi sono stati gli articoli di giornale, le si tesi autorevoli  (5), i pamphlet dal titolo accattivante e significativo “Lo strano caso Avastin-Lucentis: perché tutti vogliono delle Agenzie Regolatorie indipendenti che però quasi nessuno può permettersi?”, ai quali rinviamo per chi non conoscesse la vicenda o volesse approfondirla.

Per chi volesse comprendere le dinamiche valutative nella prospettiva del SSN rinviamo ai commenti di Giuseppe Traversa di AIFA (6) e di una brillante avvocato di Roche  (7).

Per chi invece fosse attratto dalla tematica della qualità allestitiva dei prodotti nel compouding rinviamo a due fonti societarie: Sifact ([8) e SIFO (9); mentre per chi volesse ripercorne la storia della querelle Roche/Novartis come in un giallo suggeriamo un articolo scritto a più mani da M. De Rosa, A. Messori, A.Gioia del  12 Gennaio 2015,  su questo sito: https://www.sifact.it/giallo-di-fine-anno-chi-sono-le-vittime/.

 

Il caso in estrema sintesi

La vicenda di cui parliamo nasce circa sette anni fa, nel 2014, con culmine nel 2017 e strascichi nel 2019.

Oggi non ancora del tutto conclusa, ha avuto grande attenzione mediatica arrivando a  coinvolgere il Parlamento e il Governo con interrogazioni parlamentari e relative risposte, ma soprattutto i tribunali amministrativi con importanti ricorsi a nome delle due aziende farmaceutiche implicate, Roche e Novartis ed una nota Società scientifica oftalmologica con il suo Presidente e l’allora Direttore generale dell’Agenzia, pesantemente tirato in ballo dalle accuse di potenziale interesse privato in atti di ufficio, con le relative querele e controquerele (10).

Gli stessi membri della Commissione tecnico-scientifica di AIFA sono stati recentemente raggiunti da avvisi di possibili reati che vanno dalla corruzione alla associazione a delinquere, motivo, forse, alla base delle scelte opzionali alternative nella nomina del nuovo DG AIFA.

Quanto sopra nasce dal fatto che nel 2014 l’Autorità italiana per la concorrenza ed il mercato, AGCM, ha inflitto ammende ingenti (180 milioni di euro) a Roche e Novartis, asserendo che i due gruppi avessero posto in atto un piano collusivo per differenziare artificialmente Lucentis® – un farmaco autorizzato a trattare alcune malattie degli occhi – da Avastin® – un prodotto oncologico utilizzato “off-label” dai medici per trattare le stesse malattie – sottolineando e diffondendo preoccupazioni per la sicurezza di off-label Avastin®, al fine di indurre i clinici ad utilizzare Lucentis® piuttosto che l’off-label Avastin®. Secondo l’AGCM, ciò avrebbe massimizzato i profitti sia di Novartis, che commercializza appunto Lucentis® in base ad un accordo di licenza globale con la sussidiaria statunitense di Roche, Genentech, che di Roche stessa, che ha sviluppato, grazie alle ricerche genetiche sulla proteina VEGF su ratti, topi e scimmie, di un noto ricercatore catanese oggi pienamente californiano, entrambi i prodotti e avrebbe ottenuto royalties sulle vendite di Lucentis®. L’accordo di licenza è stato poi concluso con Roche ma simili accuse sono state poi portate all’attenzione di altre giurisdizioni (11,12).

 

Il caso recente

E’ bene ricordare che da questa vicenda escono pienamente indenni i vertici di Roche sotto il profilo penale ma prosegue il percorso dell’azienda per l’annullamento della pesante sanzione dell’AGCM con il coinvolgimento di Corte di giustizia europea e Consiglio di Stato.

L’elemento di novità è però quello della probabile uscita sul mercato del prodotto a base di bevacizumab da parte della per i più sconosciuta piccola Azienda americana, Outlook therapeutics, con l’indicazione terapeutica specifica per il quale questo principio attivo è stato impiegato sulla base di studi a carattere registrativo.

Obiettivo della Outlook Therapeutics, un’ex azienda produttrice di biosimilari, è quello di intervenire in un mercato ricco e andare a sostituire l’uso consolidato off-label del bevacizumab e fare concorrenza diretta ai colossi Novartis e Bayer, rispettivamente distributori di Lucentis e Eylea. Gli studi (Norse two) presentati alla FDA, che ne ha rilasciato un parere favorevole, hanno impiegato una formulazione di tipo oftalmico specifico.

Nel pivotal study di fase III, il prodotto denominato Lytenava™ (bevacizumab-vikg) ha raggiunto endpoint di efficacia statisticamente significativi e clinicamente rilevanti, principali (p = 0,0052) e  secondari (p = 0,0043) con il 41% dei soggetti che hanno ottenuto la visione di almeno 15 lettere  (fonte: https://ir.outlooktherapeutics.com).

Se l’iter regolatorio previsto andrà a buon fine è probabile che sul mercato americano approderà la versione autorizzata della formulazione che in precedenza poteva essere impiegata solo a seguito di manipolazione in farmacia (ospedaliera e non) del prodotto Avastin, con una marketing esclusivity di 12 anni.

 

Vantaggi e costi

Il tema che gli analisti e gli osservatori in generale si pongono sono però quello dei costi che il nuovo prodotto con molta probabilità sarà decisamente superiore a quello che si ottiene con l’attività di sconfezionamento e di manipolazione e riallestimento del prodotto Avastin. Ma i veri vantaggi sono costituiti dalla presenza sul mercato di un vero e proprio prodotto registrato in formulazione intravitreale che consente l’abbandono della manipolazione del farmacista su un prodotto non registrato e fa superare le residue perplessità dei clinici.

In realtà ve ne è un’altra che la suddetta Società dovrà discutere con l’Agenzia americana e confrontare col mercato: i costi della terapia, tenendo conto che il prezzo del prodotto di riferimento, Lucentis/Novartis costa mediamente 2.000 dollari e oltre il 50% del mercato americano è rappresentato da bevacizumb off-label a costi infinitamente più bassi.

L’interesse per Outlook degli investitori interessati è però rivolto anche alla scadenza della protezione brevettuale e l’esclusiva del prodotto competitore Eylea®: i brevetti negli USA per Lucentis® ed Eylea® sono in scadenza nel 2020, in Europa rispettivamente nel 2022 e 2025.

Eylea® dovrebbe perdere il proprio brevetto nel 2022 anche in Cina e in Giappone. Dunque, la situazione si complica già a partire dal prossimo anno.

Lucentis® dovrebbe produrre meno problemi a breve per Novartis, che ne detiene i diritti di commercializzazione extra USA, differentemente dalla situazione relativa ai brevetti di Eylea® per Regeneron e Bayer, che lo commercializza al di fuori degli Stati Uniti.

 

I costi differenziali

Tra gli obiettivi del SSN vi è anche quello di contenere i costi derivante dalle prestazioni erogate. Per quelle di natura farmacologica vengono effettuate a monte dell’impiego una negoziazione in AIFA e una contrattazione in gare ad evidenza pubblica. Grazie a queste procedure si hanno sconti che determinano il prezzo negoziato e quello di aggiudicazione. Un ulteriore obiettivo è anche quello della appropriatezza prescrittiva che implica la prescrizione in-label dei farmaci ed il rispetto di tutte le regole per garantire ai pazienti anche le eccezioni regolamentate (l.648/96, l.94/98, Finanziarie 2007 (13) e 2008) anche per evitare usi distorti.

Il tema dell’uso di farmaci off-label a più basso costo per usi non approvati ma studiati fu poi ripreso dalla Ministra alla Salute, B. Lorenzin che lo risolse con un emendamento (14) incluso in una legge transito. L’articolo molto discusso da allora consente la prescrizione per ragioni economiche e di salute pubblica con un occhio attento alle vicende Avastin.

La differenza di costi delle terapie galeniche e dei prodotti autorizzati in Italia è sufficientemente nota e sulla vicenda specifica ha avuto anche risonanza pubblica(15): i costi in Italia sono sostanzialmente in linea con quanto riportato negli altri Paesi europei e americani, intorno ai 70 euro/anno per la terapia con bevacizumab off-label contro i 700 di Lucentis®. Col metodo del value price il costo terapia/annuo per l’indicazione oftalmica sarebbe stato di non meno di 7.000 euro/anno. (16)

Guardando al di fuori dell’Italia fece scalpore una vicenda del 2018, che coinvolse l’NHS inglese che vide a suo favore l’emissione di una norma che dichiarava valido il vantaggio economico per il NHS nella realizzazione di un significativo risparmio sui costi utilizzando il bevacizumab più conveniente per trattare l’AMD. Secondo i documenti del tribunale, mentre aflibercept costava il sistema sanitario £ 816 per iniezione (circa $ 1073) e ranibizumab costava £ 551 (circa $ 725), bevacizumab costava solo £ 28 (circa $ 37). (17)

Sostanzialmente simile la situazione negli USA dove la situazione risulta ben decriptata da uno studio pubblicato sul  N Engl J Med nel 2015: “On the basis of the Medicare allowable charges, the approximate cost for a single intravitreous injection is $1,950 for aflibercept (at a dose of 2.0 mg), $50 for bevacizumab (under the assumption that 10 mg is used to repackage a 1.25-mg dose), and $1,200 for ranibizumab (at a dose of 0.3 mg).” (18)

 

Le novità

Nel frattempo Novartis esce sul mercato con un nuovo prodotto, approvato sia da FDA  che da EMA, anch’esso anti-VEGF, Beovu® (brolucizumab), per il trattamento di AMD umido, presentando studi clinici dove Beovu® avrebbe sovraperformato Eylea®, con  guadagno in termini di visione simili con un regime di dosaggio di 3 mesi. Alcune fonti si aspettavano che Beovu® sarebbe diventato un prodotto “best-in-class”, raggiungendo potenzialmente quasi 2 miliardi di dollari di vendite entro il 2024.

Il tema però rimane sempre il prezzo di questi prodotti che appare “poco” cost saving rispetto a bevacizumb: il prezzo di listino di Beovu® è di circa $ 11,100 per il primo anno e $ 7,400 annualmente dopo quando iniettato ogni 3 mesi, un importo paragonabile nel mercato americano a quello per Eylea®.

 

La protezione brevettuale e l’esclusiva dei competitor

Regeneron sembra intenzionata ad ottenere il massimo dai suoi attuali brevetti per tutto il tempo su cui può contare: Eylea può godere della protezione brevettuale USA fino al 2024, grazie a accordi (statutes) che offrono 12 anni di esclusività, tenendo conto che per Eylea, il punto di partenza è stata la sua approvazione iniziale nel 2011, così come una proroga di 6 mesi per un’indicazione pediatrica e una formulazione ad alta dosaggio di Eylea allo studio con un brevetto che si estende fino al 2032. Si tratta di strategie consolidate e vincenti che possono essere contrastate forse solo con alternative a più basso costo, sostenibili sotto il profilo regolatorio ed esenti da criticità approvative. (19)

 

Le prospettive in Italia

Gli elementi di novità in Italia sono costituiti dalla pubblicazione da parte di AIFA di un Documento e di una nuova Nota.

Il “Documento di Appropriatezza d’uso dei Medicinali Intravitreali Anti-Vegf e Modalità di Utilizzo Intravitreale in Sicurezza di Bevacizumab (L. 648/96) nel dicembre 2020” fa il punto sulle patologie, gli studi, i farmaci in uso, i dati dei registri, le raccomandazioni di appropriatezza ed infine sulla sovrapponibilità (20).

La nuova Nota, la 98 (21)  richiama ed aggiorna alcuni di concetti cui abbiamo fatto riferimento, i cui risvolti saranno ora da riconsiderare alla luce delle dinamiche di mercato che si vanno a delineare.

Più o meno inaspettatamente per una Nota di AIFA si dichiara apertamente la sovrapponibilità tra farmaci, senza che nessuno abbia sollevato obiezione né citato AIFA in tribunale:

“La Commissione tecnico-scientifica dell’AIFA, in seguito a una revisione approfondita delle evidenze scientifiche disponibili, si è espressa in merito alla sovrapponibilità degli anti-VEGF inclusi nella Nota 98, come di seguito riportato:

–   aflibercept, bevacizumab, brolucizumab e ranibizumab possono essere considerati sostanzialmente sovrapponibili relativamente all’indicazione AMD;
–  aflibercept, bevacizumab e ranibizumab possono essere considerati sovrapponibili riguardo all’indicazione DME nei pazienti con visus non peggiore di 20/40 (pari ad almeno 5/10)”

Altri elementi di novità sono costituiti dalla definizione dei setting di somministrazione come centri ospedalieri specializzati ed ambulatori “protetti”, con condizioni simili a quelli per cataratta. L’allestimento deve avvenire in condizioni di asepsi senza distinzione tra farmacie ospedaliere (inizialmente uniche autorizzate da AIFA) e convenzionate ma solo se eseguito secondo le norme di buona preparazione FU (non semplificate).

La somministrazione intravitreale può avvenire esclusivamente presso centri ospedalieri ad alta specializzazione individuati dalle Regioni e cioè “in ambulatori protetti ovvero in ambulatori situati presso strutture di ricovero”. 

Al fine di garantire le migliori condizioni di sterilità dell’iniezione e asepsi, viene ritenuto necessario un setting ambulatoriale corrispondente a quello per l’intervento chirurgico della cataratta. Infine, la somministrazione deve essere eseguita secondo uno specifico protocollo approvato dalle competenti Direzioni Sanitarie, nel rispetto delle regole di asepsi.

Si ricorda che, per aflibercept, brolucizumab e ranibizumab sono disponibili fiale e fiale siringa pronte all’uso, mentre per bevacizumab è necessario frazionare il flacone dei medicinali a base di tale principio attivo per uso endovenoso e ricompresi nell’elenco di cui alla Legge n. 648/96. 

L’allestimento e il confezionamento in monodose dei medicinali a base di bevacizumab per uso intravitreale devono essere realizzati, su prescrizione del medico per singolo paziente, presso la farmacia dell’ospedale nel quale verrà effettuato il trattamento o presso altre farmacie appositamente convenzionate, da parte di personale qualificato, sotto la supervisione del farmacista che è responsabile della qualità e della sicurezza di ciascuna preparazione, nel pieno rispetto delle Norme di Buona Preparazione integrali (NBP) della Farmacopea italiana – XII ed.

 

Il prossimo mercato competitivo

Cosa comporterà tutto questo alla luce di un mercato che si prepara nei prossimi anni alla competizione avanzata tra:

  • vecchi prodotti come bevacizumab ma pronto all’uso ed autorizzato nella specifica formulazione intravitreale
  • competitor prossimi alla perdita del brevetto, Eylea e Lucentis, di cui arriveranno forse i follow-on,
  • nuovi prodotti che introducono anche elementi di novazione grazie a impianti e reservoir, con durate d’azione più rilevanti, con possibili modifiche organizzative terapeuticamente di grande interesse,

ancora non lo sappiamo.

 

Le questioni legali

Ciò che è certo che l’offensiva di Roche volta a recuperare il “maltolto” In Italia prosegue: il Consiglio di Stato ha chiesto alla Corte di giustizia europea di decidere se la sentenza del luglio 2019 sia stata assunta in violazione della precedente sentenza pregiudiziale della Corte di giustizia, nonché se l’ordinamento giuridico italiano sia incompatibile con i principi del diritto dell’UE nella misura in cui non consenta un ricorso giurisdizionale che impedisca una sentenza di Tribunale di ultima istanza italiano che violerebbe il diritto dell’UE dal diventare giudice di rinvio. Si tratta presumibilmente dell’ultimo tentativo di rimettere tutto in discussione portando all’introduzione nell’ordinamento giuridico italiano di un motivo del tutto nuovo: la revoca delle sentenze dei tribunali di ultima istanza. (22)

La pronuncia pregiudiziale della Corte di giustizia potrebbe anche avere implicazioni per qualsiasi Società che intenda impugnare sentenze di tribunali nazionali nell’UE che non seguono le pronunce della Corte di giustizia nel contesto di sentenze pregiudiziali e dovrebbe in ogni caso chiarire ulteriormente il non sempre facile rapporto e le relazioni tra la Corte di giustizia e i Giudici nazionali degli Stati membri dell’UE.

 

Conclusioni

Non avendo la sfera di cristallo non siamo in grado di prevedere cosa accadrà in un mercato competitivo e così ricco di colpi di scena qual è quello che ha caratterizzato questi ultimi dieci anni.

Quello che è certo è che vi sono almeno 34 milioni di persone nel mondo che si attendono terapie a base di prodotti sperimentati, studiati ed approvati a costi compatibili con le risorse disponibili per i rispettivi servizi sanitari nei rispettivi mercati di riferimento e nel rispetto delle leggi e dei regolamenti vigenti.

I nuovi prodotti che si affacciano sul mercato risultano di utilità se tolgono dall’imbarazzo una grande Azienda come Roche che ha ideato una nuova tecnologia ad uso oftalmico ma l’ha ceduta generando un impiego diffuso e a basso costo off-label.

Ciò che risulta chiaro anche ad “occhi” poco attenti è che Roche dopo le scoperte epocali in questo “campo”, ha deciso di scendere in campo in questo caso “oculare” con propri prodotti puntando all’innovazione di prodotto e di qualità della vita dei pazienti.

 

 


[1] Madeleine Armstrong. Outlook heads to regulators with eye-friendly Avastin. Evaluate Vantage. August 04, 2021. Sitoweb: https://www.evaluate.com/ Accesso del 7/8/21
[2] Consiglio di Stato. Con la  sentenza n. 4990/2019 il Consiglio di Stato pone la parola fine all’annosa vicenda relativa ai due medicinali Lucentis/Novartis e Avastin/Roche respingendo l’appello proposto dalle due Aziende avverso la sentenza del TAR Lazio n. 12168/2014, rendendo così definitiva la sanzione comminata dall’AGCM (Autorità Garante della concorrenza e del Mercato) per oltre € 180 milioni (92.028.750 per Novartis e 91.508.454 per Roche).
[3] Corte costituzionale. Sentenza 151/2014 (ECLI:IT:COST:2014:151) Giudizio di Legittimità Costituzionale in via Incidentale. Sitoweb: https://www.cortecostituzionale.it. Accesso del 7/8/21
[4] EurLex. Corte di Giustizia UE C-179/16. Sitoweb: https://eur-lex.europa.eu/. Accesso del 7/8/21
[5] Istituto Leoni. Il Caso Avastin/Lucentis. Il caso Avastin/Lucentis è un casus belli di enorme rilevanza sia pratica – per la diffusione e la serietà delle malattie che curano – sia teorica, per verificare l’efficacia della regolazione del settore farmaceutico. 3 novembre 2014. Sitoweb: http://www.brunoleonimedia.it. Accesso del 5 agosto 2021
[6] Giuseppe Traversa. Lo strano caso del libro di Luca Pani. Ric&Pra 2017;33(6):262-267 | doi 10.1707/2821.28518 Novembre-Dicembre 2017, Vol. 33, N. 6 . Sitoweb: https://www.ricercaepratica.it. Accesso del 5 agosto 2021
[7] Sara Gorza. IL CASO AVASTIN/LUCENTIS TRA CONTRADDIZIONI ED OMISSIONI. Il Diritto Industriale n. 1/2020. Sitoweb: https://edicolaprofessionale.com/. L’articolo analizza la recente decisione del Consiglio di Stato sul complesso caso Avastin/Lucentis a seguito dei principi di diritto e degli accertamenti di fatto demandati dalla Corte di giustizia in sede di rinvio pregiudiziale. In particolare, si commentano i profili relativi agli accertamenti delle autorità competenti e dei giudici nazionali nonché quelli relativi alle informazioni ingannevoli sul c.d. Avastin off-label chiedendosi se, ed in che misura, tali aspetti siano stati presi in considerazione dal Consiglio di Stato, anche alla luce dei principi sull’intensità del sindacato giurisdizionale del giudice amministrativo evocati dallo stesso giudice d’appello nella propria decisione.
[8] Sifact. LA QUALITA’ ALLESTITIVA DEI PRODOTTI IN FARMACIA. 18 giugno 2014. Sitoweb: https://www.sifact.it . Accesso del 7/8/21
[9]SIFO. Preparazione di siringhe di Bevacizumab Intravitreale, del 29.9.2014, proprietà della SIFO. Sitoweb: https://www.sifoweb.it. Accesso del 7/8/21
[10] SUMAI. Pani (Aifa) trascina in Tribunale Piovella (oftalmologi). La vicenda Avastin-Lucentis che ha visto rintuzzarsi gli oftalmologi e l’Aifa avrà il suo epilogo in Tribunale. Luca Pani ha deciso, infatti, di querelare il presidente della Soi per le sue affermazioni nei confronti dell’Agenzia del farmaco. Sitoweb:  https://www.sumai-napoli.it/.
[11] Orrick. Orrick Team Obtains Landmark Referral to EU Top Court for Roche in Italian Pharma Antitrust Dispute. March.30.202. Sitoweb: https://www.orrick.com/. Accesso del 7/8/21
[12] Patrick Actis Perinetto, Fausto Massimino. Diritto industriale 2020: 1-128. Sitoweb: https://www.iusexplorere.it.
[13] Legge finanziaria 2007. La Legge Finanziaria per il 2007 ha stabilito che il ricorso “diffuso e sistematico” all’utilizzo dei medicinali per indicazioni diverse da quelle autorizzate a carico del SSN, nei presidi ospedalieri o in altre strutture sanitarie non è consentito quando siano già disponibili in commercio farmaci che recano l’indicazione terapeutica specifica.
[14] Parlamento. Decreto legge 20 marzo 2014, n 36. Emendamento Lorenzin: Con il successivo emendamento 3.505, approvato dalla Camera in sede di conversione del d.l. 36/2014, è stato sostituito uno dei più significativi articoli del d.l. off-label: l’articolo 3. Nella nuova versione, la valutazione volta a legittimare l’uso off-label di un medicinale non è più basata su un giudizio di equivalenza rispetto al farmaco on-label esistente, ma si stabilisce che anche qualora “sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’Aifa, sono inseriti nell’elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del servizio sanitario, i medicinali che possono essere utilizzati per una indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità ed appropriatezza.
[15] “Nella pratica degli scorsi anni, i valori di prezzo per questi due trattamenti intravitreali sono stati i seguenti: circa 700 euro per iniezione per Lucentis contro circa 70 euro per iniezione per bevacizumab off-label. Come è noto, la questione è ulteriormente complicata dalla pluralità di alternative disponibili nella classe dei farmaci anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept, ranibizumab) e dal riconoscimento, per questi farmaci, di indicazioni sia oncologiche (es. cancro colo-rettale) che oftalmologiche (es. degenerazione maculare senile, DMS).” In Mauro De Rosa e Andrea Messori. Caso Avastin/Lucentis. Per uso oftalmico, uno costa dieci volte l’altro. Uno scandalo? No, perchè la materia prima non è l’unico elemento da considerare nel prezzo di un farmaco. Quotidiana sanità. 13 marzo 2014. Sitoweb: http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=20281
e Messori A., De Rosa M. “Imagining the cost per injection of on-label bevacizumab given for age-related macular degeneration (Rapid Response)”, bmj.com, 11 marzo 2014
[16] A. Messori e M. De Rosa Il “caso Avastin-Lucentis”: il prezzo di un farmaco rappresenta i milligrammi di principio attivo oppure il valore del risultato clinico? , 13 marzo 2014 in Luca Pani et al. L’INNOVAZIONE SOSTENIBILE. Il farmaco e le sfide per il futuro del nostro Servizio Sanitario Nazionale. Edra Editore gennaio 2016. Sitoweb: https://www.aifa.gov.it
[17] “The ruling is a boon for the NHS, which stands to realize significant cost savings by using the cheaper bevacizumab to treat AMD. According to court documents, while aflibercept costs the health system £816 per injection (approximately $1073) and ranibizumab costs £551 (approximately $725), bevacizumab costs just £28 (approximately $37). Eventual marketing of Mvasi, a bevacizumab biosimilar approved in the European Union earlier this year, could drive the price point down even further.” in Kelly Davio. UK Health System Wins the Right to Treat AMD With Bevacizumab. AJMC The center of biosimilar. September 24, 2018. Sitoweb: https://www.centerforbiosimilars.com
[18] “On the basis of the Medicare allowable charges, the approximate cost for a single intravitreous injection is $1,950 for aflibercept (at a dose of 2.0 mg), $50 for bevacizumab (under the assumption that 10 mg is used to repackage a 1.25-mg dose), and $1,200 for ranibizumab (at a dose of 0.3 mg).” Sitoweb: https://www.nejm.org
[19] OIS. Keith Croes.Lucentis and Eylea patent expirations in the micro-crystal ball. anuary 14, 2020.Sitoweb: https://ois.net Accesso del 7/8/21
[20] AIFA. DOCUMENTO DI APPROPRIATEZZA D’USO DEI MEDICINALI INTRAVITREALI ANTI-VEGF E MODALITÀ DI UTILIZZO INTRAVITREALE IN SICUREZZA DI BEVACIZUMAB (L. 648/96). Versione dicembre 2020. Sitoweb:  https://www.aifa.gov.it
[21] AIFA. Nota 98. Farmaci in Nota: aflibercept, bevacizumab (L. 648/96), brolucizumab, ranibizumab. Sitoweb: https://www.aifa.gov.it/nota-98. Accesso del 7/8/21
[22] Caso Avastin-Lucentis, il Consiglio di Stato ritorna alla Corte di Giustizia europea. Aboutpharma on line.19 m1rzo 2021: sitoweb: https://www.aboutpharma.com