I registri dei Farmaci Orfani e Orphan-like: differenze e ricadute

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Prof. Mauro M. De Rosa  e Avv. Sabrina Devoto

 

 

La presenza di più liste di medicinali orfani di diversa derivazione, istituzionale o privata, costituisce un elemento di criticità sotto gli aspetti amministrativi, giuridici, regolatori ed economici correlati.

La distinzione tra le due liste istituzionali, comunitaria e nazionale, e quella del consorzio privatistico plurinazionale a conduzione universitaria, Orphanet, va tenuta in piena considerazione dalle imprese per evitare di incorrere in valutazioni erronee in occasione di situazioni derivanti dalla specifica legislazione vigente in Italia, che consente l’esclusione dal ripiano economico, cui sono chiamate le imprese in caso di superamento dei tetti di spesa farmaceutica, a seconda dell’elenco in cui i loro prodotti orfani sono inseriti.

Gli esiti dei ricorsi proposti ai tribunali amministrativi regionali ed al Consiglio di Stato, rispettivamente in primo e secondo grado, confermano la correttezza di comportamento di AIFA laddove applica il dettato legislativo restrittivo per accordare i benefici ad una lista istituzionale che risulta più ristretta di quella privatistica.

 

Premessa

Il meccanismo del payback, letteralmente restituzione, prevede che, in caso di superamento del tetto della spesa farmaceutica a livello nazionale, le aziende debbano ripianare l’eccedenza tramite il versamento alle Regioni degli importi attribuiti da AIFA ad ogni singola azienda.

Il payback di ripiano da eccedenza – che non va confuso con altre forme di payback legate a specifiche disposizione normative legate agli sconti (es. 1,83% o 5%) o agli accordi negoziali (MEA) che introducono il cosiddetto payment by result – ha aperto una serie di questioni che, tra le altre, hanno riguardato gli effetti per alcune tipologie di medicinali specifiche tra cui i farmaci orfani.

I prodotti orfani possono essere individuati ricorrendo a due differenti elenchi:

  • Registro comunitario dei farmaci orfani
  • Registro AIFA dei farmaci orfani

a cui si affianca:

  • Registro Orphanet dei cosiddetti orphan-like.

 

La normativa europea ed il registro comunitario dei farmaci orfani

In base alla definizione del Regolamento Europeo n° 141/2000, solo i farmaci destinati ad uso umano possono essere designati come “farmaci orfani“, escludendo da questo Regolamento i farmaci veterinari, i dispositivi medicali, gli additivi alimentari e i prodotti dietetici

Mentre in base al Regolamento (CE) n. 847/2000, viene definito

“medicinale simile” quel medicinale contenente uno o più principi attivi simili a quelli contenuti in un medicinale orfano già autorizzato, con la stessa indicazione terapeutica e  “principio attivo simile” quel principio attivo identico o un principio attivo con le stesse caratteristiche principali di struttura molecolare (ma non necessariamente tutte le stesse caratteristiche strutturali molecolari) e che agisce attraverso il medesimo meccanismo. Tuttavia, nel caso dei medicinali per terapie avanzate, per i quali le caratteristiche principali di struttura molecolare non possono essere completamente definite, la somiglianza tra due principi attivi è valutata sulla base delle caratteristiche biologiche e funzionali.

Le domande di assegnazione della qualifica di medicinale orfano sono valutate dal Comitato per i farmaci orfani (COMP) istituito in seno dall’Agenzia europea,

Il comitato è composto da un membro nominato da ciascuno Stato membro, tre membri nominati dalla Commissione che rappresentano le organizzazioni dei pazienti e tre membri nominati dalla Commissione in base alle raccomandazioni dell’Agenzia: l’Italia attualmente è rappresentata dal Vicepresidente,Armando Magrelli, dell’Istituto Superiore di Sanità, e dal giovane componente Enrico Costa, di AIFA.

I farmaci a cui viene attribuita la qualifica di orfani sono inseriti nel Registro comunitario dei medicinali orfani (Community Register of orphan medicinal products).

Nella figura n. 1 sono rappresentati il numero dei prodotti inserito dall’istituzione del registro fino a tutto il 2022 con un totale di 1957 prodotti.

 

Figura 1: Grafico prodotti inseriti nel Registro nel periodo 2000- 2022

L’inserimento nel registro comunitario dei farmaci orfani comporta una serie di benefici, sintetizzabili nell’esclusiva di mercato.

In particolare, dopo avere concesso un’autorizzazione comunitaria all’immissione in commercio di un medicinale orfano o dopo che tutti gli Stati membri hanno concesso un’autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale orfano secondo le procedure di reciproco riconoscimento, la Comunità e gli Stati membri:

  • sono tenuti a non accettare altre domande di autorizzazione,
  • non concedono altre autorizzazioni all’immissione in commercio,
  • né accettano richieste relative all’estensione di autorizzazioni all’immissione in commercio, esistenti per medicinali analoghi,

con le stesse indicazioni terapeutiche per un periodo di dieci anni.

Tale periodo può tuttavia essere ridotto a sei anni se, alla scadenza del quinto anno, risulta che il medicinale in questione non è più conforme ai criteri di cui all’articolo 3 e se risulta fra l’altro, sulla base dei dati disponibili, che il rendimento è tale da non giustificare il mantenimento dell’esclusiva di mercato.

 

La lista AIFA dei farmaci orfani

L’Agenzia italiana dedica una specifica pagina web alla materia dove sono consultabili anche gli elenchi dei farmaci orfani divisi per anno/semestre e dove sono evidenziati i criteri a cui devono rispondere i farmaci orfani nell’Unione Europea:

1) devono essere indicati per una patologia che mette in pericolo la vita o debilitante in modo cronico;

2) devono essere indicati per una condizione clinica rara, definita da una prevalenza di non più di 5 soggetti ogni 10 mila individui, calcolata a livello della Unione Europea;

3) non devono essere disponibili trattamenti validi o, se sono già disponibili dei trattamenti, il nuovo farmaco deve rappresentare un beneficio clinico significativo.

Inoltre, AIFA il 16 gennaio 2019 ha pubblicato una informativa (vd. Comunicato AIFA 16.01.2019 ) su farmaci orfani e relativi effetti della legge di bilancio 2019 che risulta di particolare utilità in quanto ne descrive:

  • le definizioni e la normativa di riferimento dei farmaci orfani
  • gli Strumenti di accesso precoce ai farmaci orfani

la ricerca indipendente sui farmaci orfani finanziata da AIFA

  • la spesa e il consumo per i farmaci orfani in Italia (2017)
  • la negoziazione del prezzo dei farmaci orfani in Italia
  • le finalità della nuova Legge di bilancio
  • le implicazioni della Legge di bilancio per i farmaci orfani
  • le maggiori tutele per ricerca e piccole imprese
  • e simulazioni ed effetti della Legge di bilancio per le aziende titolari di farmaci orfani.

 

Registro farmaci orfani di OrPhanet

Orphanet (1) è un sito web europeo gestito da un consorzio di istituti accademici da 40 Paesi, guidato da Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) (2), che oltre a fornire informazioni sui medicinali orfani e sulle malattie rare pubblica un elenco di farmaci orfani (3).

L’elenco è consultabile liberamente, attraverso un motore di ricerca con più chiavi, ma la consultazione dei dati aggregati è, invece, un service a pagamento.

Dall’esame dei dati, è evidente che non c’è sovrapponibilità tra le diverse liste di medicinali orfani presenti in Orphanet rispetto alle due liste istituzionali di EMA e di AIFA, risultando la prima più estesa rispetto a queste due ultime.

All’interno del registro Orphanet confluiscono infatti anche farmaci che sono stati riconosciuti come tali solo da una o più autorità nazionali ( c.d. orphan like).

 

La distinzione e le ricadute economiche

Tra i diversi elenchi di medicinali orfani (e relativi prodotti) va fatta una distinzione per le ricadute normative, regolatorie ed economiche.

Un’azienda farmaceutica può richiedere l’esclusione dalla lista istituzionale UE che potrebbe, quindi, risultare differente da quella nazionale, dove tale richiesta non viene effettuata.

Uno studio di AIFA avviato nel 2017 e pubblicato l’anno seguente ha confermato questa dicotomia.

La Legge di bilancio 2019 ha però eliminato l’anomalia generata dalla presenza di due liste per i medicinali orfani, quella europea e quella italiana.

A seguito delle novità introdotte dalla Legge di Bilancio 2019, come ben delineato da AIFA, “I medicinali non presenti nella cosiddetta Lista UE dei farmaci orfani (Registro comunitario dei medicinali designati orfani) non saranno più̀ considerati tali in Italia. Questo processo di semplificazione consente una maggiore trasparenza eliminando la sperequazione secondo cui un medicinale non presente nella Lista UE, perché́ privo di requisiti o per scelta strategica dei titolari dei farmaci, ma considerato orfano in Italia, benefici nel nostro Paese del vantaggio economico di essere escluso dal ripiano dell’eccedenza di spesa generata.”

La legge di bilancio 2019 (Legge 31 dicembre 2018, n, 145) ha inoltre modificato le modalità di ripiano dello sfondamento del tetto della spesa farmaceutica per gli acquisti diretti da parte delle strutture del SSN (c.d. payback), prevedendo che la distribuzione del ripiano dell’eccedenza di spesa sia ripartita su tutte le aziende farmaceutiche che concorrono alla spesa degli acquisti diretti sulla base delle quote di mercato.

Inoltre, ha previsto che i farmaci orfani che beneficeranno dell’esclusione dalle procedure di ripiano saranno solo quelli autorizzati dall’EMA, escludendo i cosiddetti Orphan Like, i farmaci inseriti nel registro Orphanet e tutti i farmaci che erano autorizzati come Orfani dall’EMA ma che hanno esaurito il periodo di esclusività di mercato.

Sul proprio sito, AIFA dichiara in maniera lapidaria che i “medicinali non presenti nella cosiddetta Lista UE dei farmaci orfani (Registro comunitario dei medicinali designati orfani) non saranno più considerati tali in Italia. L’AIFA rende disponibile l’elenco dei farmaci orfani redatto in applicazione della nuova disciplina.”

 

Il contenzioso

Alcune aziende che commercializzano prodotti considerabili orfani ma che non sono inseriti nella lista comunitaria dei farmaci orfani hanno impugnato davanti al TAR Lazio i provvedimenti di AIFA relativi al pay back farmaceutico 2019 – intendendosi con questa locuzione il ripiano dello sfondamento del tetto di spesa prefissato per legge per gli acquisti diretti dei farmaci da parte degli enti del Servizio Sanitario Nazionale-, sostenendo che si configurerebbe una violazione dell’art. 3 Cost. sotto il profilo della disparità di trattamento.

Hanno affermato, infatti, le ricorrenti che il trattamento di favor per i cd. farmaci orfani – la cui spesa concorreva, secondo il vigente sistema legislativo, all’eventuale superamento del tetto di spesa, per acquisti diretti o convenzionata, senza tuttavia generare obblighi di ripiano a carico dei relativi fornitori – non dovrebbe essere limitato ai farmaci orfani iscritti nell’apposito registro comunitario (cfr. Reg. UE n. 241/2000), ma esteso ai farmaci eventualmente inseriti in “registri nazionali” (c.d. orphan like), possedendo questi i medesimi requisiti sostanziali dei primi.

Le contestazioni delle ricorrenti possono così essere sintetizzate:

“La scelta di estendere simili benefici anche agli orfani dei “registri nazionali” venne accolta all’interno del decreto-legge n. 95 del 2012 (art. 15, comma 8) per essere poi abbandonata, in buona sostanza per risultare più aderenti al dettato comunitario nonché per superiori esigenze di semplificazione e di trasparenza, con la legge n. 145 del 2018.

L’opzione diretta ad escludere gli orphan like (farmaci orfani da “registro nazionale”) ha dunque natura vincolata in quanto discende automaticamente da una chiara opzione di carattere legislativo, come tale sindacabile soltanto in termini di costituzionalità della norma stessa.

A tale ultimo proposito (……) si contesta sotto i profili della irragionevolezza e della disparità di trattamento (art. 3 Cost.) la nuova impostazione per cui l’esonero da obblighi di ripiano spetti soltanto a farmaci orfani iscritti nell’apposito registro comunitario.”

Il TAR del Lazio rigettava i ricorsi proposti e riteneva legittima la previsione introdotta dalla citata Legge di Bilancio 2019 (L. n. 145 del 2018) specificando che la scelta di escludere gli orphan like (farmaci orfani da “registro nazionale”) trova in particolare radice in un vincolo di matrice comunitaria.

Il Consiglio di Stato investito in secondo grado della questione, ritiene infondate le doglianze delle aziende appellanti  e condivide il giudizio del TAR Lazio, motivando come segue la sua decisione:

va condiviso il giudizio del T.A.R. di infondatezza della censura (e di manifesta infondatezza della connessa questione di legittimità costituzionale), che afferisce a scelte rientranti nella discrezionalità del legislatore in ordine all’assoggettamento a regime di favore dei soli farmaci “orfani” e non anche di quelli c.d. orphan like, rispetto alle quali i rilievi di parte appellante appaiono afferire alla sfera dell’economia e/o della politica sanitaria piuttosto che a quella della legittimità costituzionale.

L’impostazione di parte appellante, nella misura in cui pretenderebbe di estendere il regime previsto dall’articolo 1, comma 578, della legge 30 dicembre 2018, n. 145, anche a prodotti non classificati a livello comunitario come farmaci orfani, introduce un elemento di incertezza in ordine alla “equivalenza” terapeutica di questi ultimi con i farmaci orfani veri e propri, ingenerando rischi di contenzioso e di cattiva gestione finanziaria che proprio il ricorso a un elemento oggettivo quale è l’iscrizione in apposito registro europeo può prevenire.

Quindi, il problema è che la pretesa aziendale introdurebbe un elemento di incertezza in ordine all’equivalenza terapeutica tra i prodotti non classificati a livello comunitario come farmaci orfani (c.d. orphan like) con i farmaci orfani veri e propri e questa incertezza potrebbe ingenerare un rischio di contenzioso oltre che di cattiva gestione finanziaria:  l’iscrizione in apposito registro europeo può prevenire tutto questo proprio perché si fa riferimento ad un elemento oggettivo, il registro.

 

 

Conclusioni

La parola definitiva pronunciata dal Consiglio di Stato ci consente di affermare che i benefici concessi dalle leggi ai produttori di farmaci orfani, tra i quali l’esclusiva e la protezione concorrenziale, il percorso valutativo privilegiato temporalmente, non si estendono alla esclusione dal ripiano cui concorrono tutte le imprese se superano il cut off di franchigia. Si tratta di una forma di concorrenza a fini sociali che può essere contestata o approvata ma rende conto della linea solidaristica che hanno deciso i legislatori e confermato i giudici.

Purtroppo, le fonti dei dati imprecise e le metodologie imperfette hanno determinato lungaggini, ricorsi e decisioni giurisprudenziali e nuove leggi con ulteriori ritardi nelle procedure di ripiano che hanno minato l’elemento di certezza di bilancio e questo elemento di solidarietà sociale nella tenuta del sistema.

Una cosa certa è che l’estensione ad altri comparti (i DM) di questa politica solidaristico-sociale con ampio risvolto economico non sembra sortire effetti diversi e si assisterà a percorsi analoghi con dinieghi, richieste di modifiche normativa, sospensioni, introduzione di nuove metodologie, sentenze e forse anche qui nuove leggi e infine accordi.

Nel settore dei dispositivi l’individuazione di innovativi ed “orfani” non è ancora stata adottata ma avrebbe prodotto quasi certamente criticità come quelle dei medicinali.

 

L’articolo è un estratto del più ampio approfondimento pubblicato come Flash on Law su www.jurilex.it, consultabile dagli utenti abbonati.

 

(1) http://www.orpha.net è una pubblicazione dell’INSERM US14 (Institut national de la santé et de la recherche médicale), 96, rue Didot, 75014 Parigi, Francia. Editore capo della pubblicazione: Ana Rath, Direttrice del Servizio N° 14, INSERM. Fonte: sito Orpha.net (accesso 7.02.2023)
(2) SERIM Sitoweb: https://www.inserm.fr
(3) Orphanet. Elenchi dei prodotti medicinali per le malattie rare in Europa. Sitoweb: https://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/IT/elenco_dei_farmaci_orfani_in_europa.pdf