I farmaci sperimentali e off-label
Dott. Dario Maratea* e Prof. Mauro De Rosa
*Nuovo Ospedale S. Stefano Prato, afferente alla UOC Politiche del Farmaco – Azienda USL Toscana Centro
Premessa
Il CoViD-19 provoca quello che gli esperti chiamano “distress respiratorio” elevato, in altre parole una difficoltà a respirare che impone quindi nei pazienti il supporto respiratorio con ossigeno e caschi e nei casi gravi il ricovero in terapia intensiva. L’insorgere di una polmonite severa non è solo dovuta al virus ma anche a una reazione eccessiva del sistema immunitario che, in alcuni casi, diventa causa stessa di danno e di progressione dei sintomi.
Tocilizumab in off-label
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale realizzato in modo da legarsi al recettore dell’interleuchina-6, molecola strettamente coinvolta nel processo d’infiammazione e presente a livelli elevati nei pazienti con artrite reumatoide o in quelli oncologici che presentano la sindrome da rilascio di citochine in seguito alla somministrazione di una terapia CAR-T. (1)
Anche nei casi gravi di polmonite interstiziale causati dal coronavirus, si verifica la cosiddetta sindrome da rilascio di citochine che ha come conseguenza una grave insufficienza di organi e morte. Il farmaco, quindi, è una terapia non diretta contro il virus in sé, ma contro una delle reazioni che l’organismo mette in atto come meccanismo di difesa nei confronti del virus, cioè la risposta infiammatoria. Allo stato attuale delle cose, è necessario comprendere quanti sono i pazienti che rispondono positivamente al farmaco, in che modo, come i miglioramenti incidono sulla scomparsa dell’infezione e in che stadio di quest’ultima è consigliato intervenire per permettere al medicinale di poter dare la maggiore efficacia. L’AIFA ha annunciato l’autorizzazione dello studio TOCIVID-19 che valuterà l’efficacia e la sicurezza del tocilizumab nel trattamento della polmonite in corso di CoViD-19. (2) Lo studio è promosso dall’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Napoli, con l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e l’IRCCS di Reggio Emilia, e con la Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, ed è frutto di una stretta collaborazione tra diverse istituzioni pubbliche per valutare l’impatto di questo farmaco (approvato per l’artrite reumatoide) che ha recentemente ricevuto segnalazioni di possibili benefici nei malati di coronavirus. Il farmaco sarà concesso a titolo gratuito a tutte le Regioni che ne faranno richiesta fatte salvo le scorte necessarie a consentire la continuità terapeutica ai pazienti affetti da patologie per cui il prodotto è autorizzato. (3)
Remdesivir in sperimentazione clinica e uso compassionevole
Con codice di sviluppo GS-5734, remdesivir è un nuovo farmaco antivirale nella classe degli analoghi nucleotidici. Ricerche in culture cellulari e modelli animali hanno dimostrato che il remdesivir può bloccare la replicazione di una varietà di coronavirus.
I ricercatori dell’Università di Alberta, negli Stati Uniti, e di Gilead, hanno studiato gli effetti del farmaco sul coronavirus che causa la Sindrome Respiratoria del Medio Oriente (MERS). Hanno scoperto che il remdesivir blocca un particolare enzima necessario per la replicazione virale. (4)
Inizialmente, il farmaco è stato sviluppato da Gilead come trattamento per la malattia del virus Ebola e le infezioni da virus Marburg, anche se in seguito è stato trovato anche per mostrare attività antivirale contro altri virus RNA a filamento singolo come il virus respiratorio sinciziale, il virus Junin, il virus della febbre di Lassa, il virus Nipah, il virus Hendra e i coronavirus (compresi i virus MERS e SARS).
AIFA e Gilead hanno annunciato che l’Italia parteciperà ai 2 studi sperimentali di fase 3 promossi da Gilead per valutare l’efficacia e la sicurezza della molecola sperimentale remdesivir negli adulti ricoverati con diagnosi di CoViD-19. (5) Gli studi saranno inizialmente condotti presso l’Ospedale Sacco di Milano, il Policlinico di Pavia, l’Azienda Ospedaliera di Padova, l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma e l’Istituto Nazionale di Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani. Si stanno identificando in collaborazione con AIFA altri centri in Regioni con alta incidenza dell’infezione da coronavirus per l’inclusione negli studi. Remdesivir non è ancora approvato dalle autorità regolatorie per uso terapeutico e viene fornito per uso compassionevole – al di fuori degli studi clinici – per il trattamento in emergenza di singoli pazienti affetti da CoViD-19 in gravi condizioni e senza valide alternative terapeutiche. Per ora, grazie all’uso compassionevole, cioè con costi a carico della azienda californiana, sono già stati segnalati dalla stampa casi con esito favorevole al Policlinico San Matteo di Pavia e al San Martino di Genova, anche in pazienti molto anziani.
Pandemia da coronavirus: si porrà ancora il tema della sostenibilita’ del SSN?
La ricerca e lo sviluppo di molecole terapeuticamente utili per la cura di nuove patologie, apporta inevitabilmente dei costi a carico dell’industria in fase di sperimentazione e successivamente a carico del SSN per garantire l’accesso alle cure a tutti i cittadini candidati. Entrambi gli attori, al momento della determinazione del prezzo del farmaco eventualmente rimborsato dal SSN, devono necessariamente trovare un accordo: da un lato (industria), che soddisfi i costi sostenuti durante la ricerca e per il prosieguo della commercializzazione del prodotto; dall’altro (SSN), che possa essere sostenibile per le casse dello stato. Tale situazione tende a complicarsi quando siamo di fronte a terapie ad alto costo e destinate alla cura di patologie su larga scala, per non pensare a cure per una pandemia. In questo contesto, quali soluzioni adottare e soprattutto, quali sono state adottate fino ad ora?
Gli accordi sul prezzo al ribasso
Negli ultimi anni ci siamo ritrovati più volte in questa situazione, che si sono risolte – ad esempio – con accordi ad hoc sul prezzo al ribasso, tra l’AIFA e l’Azienda titolare dell’AIC di quel dato farmaco innovativo e ad alto costo: per fare qualche esempio si possono citare i farmaci per il trattamento dell’epatite C, oppure gli inibitori PCSK9 per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Tali accordi (denominati prezzo/volume) prevedevano uno sconto sul prezzo ex factory al netto delle riduzioni di legge in favore del payer rispetto al prezzo pubblicato in Gazzetta Ufficiale. Questo sconto era da applicare ad una determinata quota di pazienti per un ben determinato lasso di tempo, al termine del quale si poteva rimodulare tale scontistica.
Il valore terapeutico
Da tempo, esperti del settore, hanno sostenuto come durante la contrattazione del prezzo non si possa prescindere dal considerare il valore terapeutico di un farmaco ed ancorarsi unicamente sui costi di ricerca impiegati per lo sviluppo dichiarati dall’Azienda. (6) Nei paesi anglosassoni si parla di “value-based pricing”, laddove i termini beneficio, risultato clinico, valore clinico, valore terapeutico etc. servono più o meno indifferentemente ad indicare il parametro principale che orienta il prezzo. Il “value-based pricing” è ad oggi ancora tanto discusso, ma in Italia non decolla. Da un lato, una metodica così oggettiva e categorica, può limitare la libertà di negoziazione dei decisori, ponendo limiti metodologici troppo serrati; dall’altro, come argomentato dal noto farmacista toscano dr. Andrea Messori, appare giusto che il payer abbia una limitata elasticità decisionale in funzione di alcuni correttivi sul prezzo (correttivi a salire oppure a scendere), ma che senso ha adottare tali correttivi, se il prezzo di partenza non è vincolato da una strutturata metodologia? (7)
Gli investimenti aziendali e la sostenibilità del sistema
In questo periodo, diverse Aziende stanno investendo tempo e denaro per la cura del coronavirus: chi sul tema dei farmaci, chi nello sviluppo di vaccini. La prima ipotesi appare più probabile rispetto alla seconda (almeno nel breve periodo), anche se entrambe produrranno l’arrivo sul mercato di più prodotti, i cui costi saranno a carico di quei SSN che potranno permetterselo. La domanda che sorge spontanea è la seguente: è giusto porsi dei problemi di sostenibilità in un momento così critico per il nostro Paese? Probabilmente si riproporrà nuovamente il tema di attuare metodiche che privilegiano un rimborso del farmaco/vaccino sulla base del beneficio prodotto piuttosto che una contrattazione che parta dai costi di ricerca sostenuti dall’Azienda produttrice. Nel caso dei farmaci/vaccini per il trattamento dell’attuale pandemia, ci dovremo aspettare molto pragmaticamente che di fronte a persone malate che, se non trattate, vanno incontro ad exitus certo, questo dibattito sarà spazzato via dall’emergenza e si andrà all’accordo spostato dal peso che avrà chi detiene il prodotto efficace, giunto primo sul mercato, in attesa della concorrenza e del valore dei suoi prodotti.
Conclusioni
Nel corso degli anni grandi sforzi sono stati fatti dai decisori centrali e dall’industria per garantire a tutti l’accesso a farmaci innovativi e ad alto costo. Rimaniamo sempre fiduciosi nel carattere universalistico di accesso alle cure del nostro SSN, di cui particolarmente in questo periodo la maggior parte dei cittadini se ne rende conto e delle capacità negoziali dell’Agenzia regolatoria e della visione sociale delle imprese oltre l’impegno di ricerca per la sostenibilità del sistema complessivo.
Bibliografia
1 EPAR tocilizumab, EMA. Sito web: https://www.ema.europa.eu/
2 Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA. Annuncio studio TOCIVID-19. Sito web: https://www.aifa.gov.it/
3 Coronavirus, Roche fornisce gratuitamente il tocilizumab e assistenza ai medici. Pharmastar. Sito web: https://www.pharmastar.it/
4 Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem. 2020 Feb 24.
5 Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA. Sito web: https://www.aifa.gov.it/
6 AIFA Guest Editorial. Messori&De Rosa, 2014. Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/
7 Quotidiano Sanità, Lettera al Direttore. I nuovi farmaci ed il “value-based pricing”. Andrea Messori, 16 luglio 2019. Sito web: https://www.quotidianosanita.it/