Designazione orfana: la diversità di eccipienti quale elemento distintivo tra medicinali

Dott.ssa Anna Garaventa

 

La Corte di Giustizia definisce il caso Shire Pharmaceutical vs EMA relativo alla possibilità di attribuire la qualifica di medicinale orfano ad un prodotto che presenta medesimo principio attivo e indicazione terapeutica di altro medicinale già approvato.

 

La Corte di Giustizia con una recente pronuncia (C-359/18) ha respinto l’appello proposto da EMA confermando la sentenza del Tribunale Europeo (T-80/16) di accoglimento del ricorso della Shire Pharmaceutical Ireland (nel prosieguo “Shire“).

L’azienda farmaceutica, vincitrice in entrambi i gradi di giudizio, ha ottenuto l’annullamento del provvedimento EMA di diniego della designazione a medicinale orfano del proprio prodotto “Idursulfase-IT”.

La questione ruota intorno alla possibilità o meno di validare una domanda di designazione orfana di un medicinale che contenga il medesimo principio attivo di altro prodotto che abbia già ottenuto tale qualifica e autorizzazione all’immissione in commercio per la stessa indicazione terapeutica.

Nella specie, la Shire ha ottenuto nel 2001 la qualificazione di medicinale “orfano” per l’Iduronate-2- sulfatase, generalmente conosciuto come “Idursulfase” per il trattamento della sindrome di Hunter, mentre nel 2007 ha ottenuto la relativa MA (marketing authorisation) adottando la denominazione “Elaprase”.

Successivamente, la medesima Azienda farmaceutica ha intrapreso lo sviluppo di un altro medicinale contenente (anche) lo stesso principio attivo –Idursulfase– ma diverso metodo di somministrazione (cioé l’impianto sottocute di un port permanente collegato a un catetere per la somministrazione diretta al canale cerebrospinale senza la necessità di introdurre l’ago spinale ad ogni somministrazione) per l’esigenza clinica insoddisfatta di trattamento dei pazienti affetti da sindrome di Hunter che, presentando una forma grave della stessa, soffrono di disturbi cognitivi.

Pertanto, nell’agosto del 2013 è stata presentata all’EMA domanda di attribuzione della qualifica di “orfano” al medicinale “Idursulfase-IT”, sulla base dell’art. 3, paragrafo 1 lett. b) del Regolamento n. 141/2000, in quanto apportante un “beneficio significativo” rispetto a metodi di terapia già esistenti.

L’Agenzia, tuttavia, ha ritenuto di non validare la domanda.

Secondo EMA non è possibile la validazione di una domanda che concerni un medicinale contenente la medesima sostanza attiva di altro medicinale, nella specie l’Elprase, per il quale era già stata rilasciata la qualifica di “orfano” e aveva già ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio.

L’Agenzia sostiene che manchi il presupposto dell’art. 5 paragrafo 1, ai sensi del quale la domanda, per ottenere la qualifica di medicinale orfano, può avvenire in qualunque fase dello sviluppo purché prima della presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

Per cui, avendo la Shire già ottenuto l’AIC per l’Elaprase, la domanda relativa a un medicinale alla base dello stesso principio attivo per la medesima indicazione terapeutica (secondo EMA la differente indicazione terapeutica prospettata dalla Shire costituirebbe invero un sottogruppo di quella coperta dall’Elprase) sarebbe stata “irricevibile”.

La tesi difensiva di EMA si rifà in particolare alla sez. C1 della Comunicazione del 2003 della Commissione sul Regolamento n. 141/2000 secondo la quale: “Se lo stesso sponsor richiede successivamente un’autorizzazione all’immissione in commercio per un secondo sottoinsieme della condizione orfana designata, il prodotto non beneficerà di alcun ulteriore periodo di esclusività del mercato, per quella seconda indicazione autorizzata, ovvero la seconda indicazione autorizzata sarà coperta dall’esclusività di mercato concessa al momento dell’autorizzazione iniziale”.

Tuttavia, il Tribunale prima e la Corte dopo non hanno condiviso la posizione dell’Agenzia.

Innanzi tutto, occorre premettere che la procedura per la designazione di prodotti quali medicinali orfani si compone di più fasi, tra le quali:

– presentazione della domanda e validazione da parte dell’EMA;

– trasmissione della documentazione al COMP (Committee for Orphan Medicinal Products)/ possibile audizione/ valutazione e parere del COMP;

– invio del parere alla Commissione Europea;

– decisione della Commissione;

– pubblicazione nel Registro UE dei medicinali orfani.

Orbene, il caso in esame si inserisce nella fase iniziale di presentazione della domanda, alla quale sarebbe dovuta seguire la validazione della stessa da parte dell’Agenzia.

Secondo i giudici europei in questa fase EMA si sarebbe dovuta limitare a verificare la completezza della domanda ai sensi dell’art. 5 paragrafo 4 Reg. 141/2000 in combinato disposto con il paragrafo 2, mentre spetta esclusivamente al COMP verificare se il medicinale oggetto della domanda di designazione orfana soddisfi i criteri di cui all’art. 3, paragrafo 1 di detto regolamento.

La Corte di Giustizia condivide quanto affermato dal Tribunale e specifica che la divisione di tali attribuzioni risiede nella natura tecnica e scientifica dei criteri stabiliti dall’art. 3 che richiedono analisi complesse, in particolare relativamente alla verifica del “beneficio significativo”.

Inoltre, data la connessione tra l’art. 3 par. 1 e l’articolo 5 par. 2, la competenza esclusiva della COMP si estende alla verifica dell’identità del medicinale oggetto della domanda di designazione con un medicinale che è già stato autorizzato.

Quanto appena riportato sarebbe sufficiente al respingimento della tesi sostenuta dall’EMA, tuttavia, il Tribunale prosegue soffermandosi sulla nozione di “medicinale”, di “principio attivo” e indica i possibili criteri per riscontrare l’identità tra due medicinali.

È questa probabilmente la parte di particolare interesse, in quanto offre un’interpretazione della nozione di medicinale “estensiva”, quando spesso tale termine è utilizzato quale sinonimo di principio attivo.

Il giudice di primo grado richiama la Direttiva n. 2001/83 la quale dà la seguente definizione di medicinale: “ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane” o “ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica”.

Quindi, il medicinale è composto da sostanze le quali, secondo il dettato della direttiva, si distinguono in:

• sostanze attive: qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale e che diventa, se impiegata nella produzione di quest’ultimo, un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche ovvero a stabilire una diagnosi medica. (art. 1, par. 3 bis)
• eccipienti: qualsiasi componente di un medicinale diverso dalla sostanza attiva e dal materiale di imballaggio. (art. 1, par. 3 ter)

Ne consegue, secondo il Tribunale, che, “se la sostanza attiva è effettivamente uno dei componenti o il componente principale di un medicinale ai sensi della legislazione applicabile, non deve essere confuso con il medicinale stesso”.

Dirimente sarebbe il fatto che, sebbene i due medicinali in oggetto –Idursulfase IT ed Elaprase- contengano lo stesso principio attivo, le loro rispettive composizioni differiscono in quanto il primo medicinale contiene solo tre dei cinque eccipienti contenuti nel secondo; inoltre, differiscono anche per metodo di somministrazione.

Non solo, Idursulfase-IT consentirebbe il trattamento dei disturbi cognitivi manifestati da alcuni dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter. Questi pazienti hanno un’aspettativa di vita inferiore rispetto ai pazienti che soffrono solo di disturbi somatici. Sebbene Elaprase sia efficace nella lotta contro i disturbi somatici, non sarebbe invece efficace nei confronti dei disturbi cognitivi che insorgono in pazienti affetti da una forma grave di Sindrome di Hunter.

Pertanto, Idursulfase-IT non sostituirebbe Elaprase, ma costituirebbe un trattamento supplementare per i pazienti che soffrono di disturbi cognitivi.

La questione se tali differenze siano “insignificanti” come sostenuto dall’EMA è una questione scientifica che non è soggetta al riesame della validità di una domanda di designazione come medicinale orfano ai sensi dell’articolo 5 ( 4) del regolamento n. 141/2000, bensì spetta, come già detto sopra, al COMP.

EMA in sede d’appello ha contestato la suddetta nozione di medicinale, in quanto non sarebbe applicabile al regolamento 141/2000 ove, invece, con medicinale si intenderebbe proprio il principio attivo, ma la Corte respinge il motivo, in quanto l’appellante non deduce alcun argomento specifico per dimostrare che la sentenza impugnata è viziata da un errore di diritto.

Per comprendere se la definizione di medicinale fornita da tali pronunce abbia in qualche modo “allargato le maglie” dei criteri per la designazione orfana occorrerà osservarne le possibili ripercussioni sulle nuove prossime istanze e sull’eventuale successivo contenzioso.

In ogni caso, le sentenze sopra esaminate si inseriscono nel novero delle pronunce relative ai medicinali orfani, che negli ultimi anni hanno subito un forte incremento, a testimonianza della sempre maggiore attenzione a livello europeo che si riserva a tale tema, attenzione che non può che essere perseguita nell’interesse di quei pazienti che soffrono di tali particolari patologie.