Con lo stop della FDA si riducono le speranze di avere subito una terapia genica per i pazienti con emofilia A.
Prof. Mauro M. De Rosa
Premessa
Le terapie geniche sono considerate una prospettiva particolarmente affascinante in molte patologie che richiedono un intervento acuto o cronico, in quanto sarebbero basate sul presupposto che sia sufficiente effettuare un intervento di tipo farmaceutico biotecnologico sulle criticità genetiche che provocano tale patologia.
Tra queste le patologie rare che affliggono una parte comunque considerevole della popolazione con necessità di interventi sostitutivi rispetto alle carenze geniche, vi è l’emofila A.
Le aspettative dei pazienti
Le aspettative sono sicuramente notevoli tenendo conto che i pazienti trattati con una terapia “once and done”, cioè una sola volta e mai più, rimangono in condizioni stabili, privi di sanguinamenti, per più anni, e pertanto senza dover più intervenire con terapie sostitutive rispetto alla mancanza di fattori, come prima della terapia genica.
Al nastro di partenza, oltre a BioMarin che ha subito lo stop, vi sono due aziende Spark di Roche e Sangamo partner di Pfizer, i cui prodotti in studio sono rispettivamente l’RG6357 e A SB-525.
I dati triennali prodotti dal farmaco candidato da BioMarin sono stati prodotti lo scorso maggio ma sembrano aver suscitato una serie di preoccupazioni in FDA sulla durata nel tempo della terapia, dopo che i livelli di fattore VIII sono sembrati diminuire dopo 12 – 18 mesi, aumentando quindi la possibilità che i pazienti possano dover essere nuovamente sottoposti a dosi di fattore VIII esogeno per mantenere la protezione contro le emorragie.
Le aspettative del mercato
Anche le aspettative del mercato sono notevoli: essere la prima azienda con il primo prodotto approvato avrebbe significato aggiudicarsi una posizione preminente in un mercato promettente denso di aspettative e potenzialmente molto “ricco”. Basti pensare che gli analisti americani avevano stimato un significativo incremento delle vendite (fino a 1,7 miliardi di dollari di cash flow nel 2030) in un decennio portando il valore dell’NPV a 5,4, una profittabilità particolarmente elevata.
Fonte: Evaluate vantage
La doccia fredda negli USA
FDA aveva in precedenza, in base al Priority Review, concesso al valoctocogene roxaparvovec la designazione di Breakthrough therapy e una data limite per il PDUFA al 21 agosto 2020.
La doccia fredda è intervenuta quando la FDA ha emesso la sua decisione – dopo aver dichiarato che non sarebbe stato chiesto un AdComs (Box 1), – l’intervento commissionato esternamente ad un gruppo di esperti qualificati – con una lettera di risposta completa (CRL), che potrebbe causare un notevole ritardo per qualsiasi approvazione futura. Non sono bastati i dati a tre anni su 14 pazienti, prodotti da BioMarin, sponsor del trial dalla stessa disegnato, di cui alla recente pubblicazione di K. John Pasi sul NEJM ([1]) e l’annuncio dato a giugno dei dati favorevoli a 4 anni ([2]), anch’essi probabilmente forniti alla FDA.
Questo, nei fatti, significa che, almeno per ora, è stata posta la parola fine a quella che avrebbe potuto diventare la prima approvazione in assoluto di una terapia genica nella malattia emorragica.
Per Biomarin questo significa che le aspettative sono almeno negli States considerate sospese, tenuto conto che la banca specializzata SVB Leerink di Boston (MA/USA) ha tagliato la sua valutazione da $ 25 miliardi a $ 20,5 miliardi, dicendo che senza Valrox il gruppo valeva molto meno. L’implicazione conseguente è che Valrox ha un valore compreso tra $ 4,5 e $ 9 miliardi, cioè una cifra decisamente consistente per una terapia genica.
Box 1
La situazione regolatoria in Europa
L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha convalidato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per valoctocogene roxaparvovec, che è stata sottoposta dalla Società a valutazione accelerata da gennaio.
Questo riconoscimento, per il suo potenziale vantaggio per i pazienti con esigenze mediche non soddisfatte, è stato concesso da EMA grazie al sistema di accesso regolatorio precoce PRIME. Ad oggi la domanda è ancora in fase di valutazione, ancorchè accelerata, anche (ma non solo) per la situazione inerente il COVID-19. E quindi è possibile che tale decisione in capo al Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) si possa spostare dall’iniziale periodo atteso di fine 2020 ai primi del 2021. Va detto che fa bene sperare in una positiva conclusione la notizia circolata dal 20 maggio scorso ([3]) che l’Autorità irlandese per la regolamentazione dei prodotti sanitari (the Health Products Regulatory Authority of Ireland) ha già condotto, per conto dell’EMA, un’ispezione di pre-approvazione dell’impianto di produzione di BioMarin.
I problemi dei competitor
E’ altamente probabile che i competitor siano a questo punto preoccupati tenendo conto che le possibili motivazioni dello stop siano in ordine alla duration delle terapie, che costituisce il vero banco di prova per le terapie geniche, ma anche che FDA non è disponibile a fare sconti particolari e quindi si devono preparare a richieste normative simili ([4]).
L’obiettivo rimane quello di avere un prodotto che intervenga stabilmente nel place in therapy della patologia, risolvendo a monte le criticità geniche e evitando “per sempre” l’intervento sostitutivo.
Le terapie promettenti per l’emofilia B
Sullo sfondo rimane la corsa da parte di Unique per la sua terapia genica per l’emofilia B, che ha scelto come partner CSL Behring, il colosso australiano specialista in emofilia, in angioedema ereditario e produttore di derivati plasmatici con tecniche da DNA ricombinante, mediante accordo di licenza: la quota iniziale di $ 450 milioni prevista dall’accordo è di assoluto rilievo, considerando che la terapia genica in questione, con etranacogene dezaparvovec, ha generato dati solo in tre pazienti. Inseguono in questa corsa affollata la ex Spark di Roche (comprata nel 2019 per 4,3miliardi di dollari) e altre 5 aziende con prodotti in fase clinica iniziale e preclinica (tabella 1).
Company |
Project |
Approach |
Status |
| Uniqure/CSL | Etranacogene dezaparvovec | AAV5 FIX-Padua gene therapy | Phase III |
| Roche (ex Spark) / Pfizer | Fidanacogene elaparvovec | Factor IX gene therapy | Phase III |
| Freeline | FLT180a | Factor IX gene therapy | Phase II/III |
| Sangamo | SB-FIX | Zinc finger factor IX gene therapy | Phase I |
| Takeda (ex Shire) | TAK-748 | Factor IX gene therapy | Phase I/II |
| Logicbio | LB-101 | Factor IX gene therapy | Preclinical |
| Applied Stemcell | ASC-519 | Factor IX gene therapy | Preclinical |
Fonte: Evaluate vantage modificata
Conclusioni
Questo è il secondo grande rifiuto della settimana di metà agosto, dopo che la FDA ha respinto la sottoposizione di filgotinib, lo sperato nuovo blockbuster di Gilead nell’artrite reumatoide, per questioni di sicurezza. Le preoccupazioni che la FDA stia abbassando la barra per l’approvazione dei nuovi farmaci sembrano in effetti essere fondate o almeno sostenute dai fatti.
Le questioni di sicurezza ma anche di efficacia a lungo termine per le terapie geniche supportate da dati effettivi e non solo promettenti costituiscono la sfida per queste nuove terapie per le quali vi sono grandi aspettative.
La valutazione del CHMP a questo punto diventa ancora più importante e va considerato che non sempre le valutazioni delle due grandi Agenzie farmaco-regolatorie mondiali coincidono e tendenzialmente quelle europee sono considerate più restrittive. In questo caso si tratterà di verificare se i nuovi dati aggiornati saranno ritenuti più probanti della validità del prodotto che potrebbe avere via libera e dare speranza rinnovata ai portatori di emofilia A.